【寄稿】

日本発の新たな疾患概念
IgG4関連疾患の潮流

神澤 輝実（がん感染症センター東京都立駒込病院 消化器内科部長）

　IgG4関連疾患は，諸臓器におけるIgG4陽性形質細胞の浸潤を伴う腫大や腫瘤形成と，血中のIgG4値の上昇を特徴とする新たな疾患概念である。本邦から発信されたこの概念は，現在世界的に注目を集めている。本稿では，IgG4関連疾患の変遷と今後の問題点を概説する。

自己免疫性膵炎からIgG4関連硬化性疾患の提唱

　膵臓癌という診断で切除したら慢性膵炎だった症例は，腫瘤形成性膵炎として以前から問題視されてきた。また，後腹膜線維症，硬化性胆管炎や眼窩内偽腫瘍など全身の広範囲の組織に硬化性の線維性増生を認める原因不明の疾患は，1960年代よりmultifocal fibrosclerosis（MF）と呼ばれてきた。当院の病理科は，膵頭部癌の診断で切除された2例の腫瘤形成性膵炎を，病理組織学的にリンパ球と形質細胞の密な浸潤と線維化を呈し多数の閉塞性静脈炎を有することから，特殊な膵臓の炎症性腫瘤として1991年に「lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis」の名称で報告した^1）。

　東京女子医科大学のグループは，びまん性の膵腫大と膵管狭細像，高γグロブリン血症と自己抗体陽性を示しステロイド治療が著効した例より，自己免疫性膵炎という概念を1995年に発表した^2）。また2001年には，信州大学のグループが自己免疫性膵炎患者では血中のIgG4値が特異的に上昇することを報告した^3）。

　そのころ，われわれが経験した10数例の自己免疫性膵炎患者は，高頻度に胆管狭窄や唾液腺疾患などを合併しており，本症は全身性疾患である可能性を考えた。数冊の試薬カタログからIgG4抗体を探し出して英国から購入し，自己免疫性膵炎患者の切除や生検された諸臓器において抗IgG4染色を行った。その結果，多数のIgG4陽性形質細胞浸潤が膵臓だけでなく，胆管，唾液腺，消化管やリンパ節などに認められ，また多くの組織に線維化と閉塞性静脈炎が認められた。慢性膵炎，原発性硬化性胆管炎の胆管やシェーグレン症候群の唾液腺ではIgG4陽性形質細胞の密な浸潤は認められなかったことから，われわれはこれらの疾患とは異なる機序で発生する，IgG4が関連する新しい疾患概念として「IgG4関連硬化性疾患」を2003年に発表した^4）。

　本疾患は，全身性疾患で線維化と閉塞性静脈炎を生じる膵，胆管，胆嚢，唾液腺，後腹膜などにおいて臨床徴候を呈する（図1）。自己免疫性膵炎は本疾患の膵病変であり，その膵外病変は諸臓器の病巣である。一臓器のみの場合もあるが，同時性または異時性に複数の臓器が侵される場合もあり，高率にリンパ節腫大を伴う。従来原因不明のMFと呼ばれてきた疾患群は，この疾患である可能性が高い。高齢の男性に好発し，ステロイドが奏効する。血中IgG4値の測定と，抗IgG4抗体による免疫染色が診断に有用である。腫瘤の形成とリンパ節腫大により，診療当初は悪性腫瘍が疑われることが多いが，本症はステロイド治療が有効なことより，慎重な鑑別診断を行い無益な手術を避ける必要がある。

図1　自己免疫性膵炎に合併する主なIgG4関連疾患

IgG4関連疾患へ

　ミクリッツ病は，19世紀末に報告された対称性に涙腺や唾液腺が無痛性に腫脹する原因不明の疾患である。長年にわたりシェーグレン症候群との異同が議論されてきたが，山本らと正木らは，それぞれ2006年と2009年にミクリッツ病はIgG4が関連した全身性疾患であることを提唱した。

　2009年には厚労省難治性疾患克服研究事業において2つのIgG4関連の研究班（岡崎班と梅原班）が組織された。研究班では，病名を「IgG4関連疾患」と統一し，さらに昨年「IgG4関連疾患包括診断基準2011」（表）を作成した^5）。この基準では，(1)臨床的に特徴的な腫大，腫瘤病変の形成を基本項目とし，(2)高IgG4血症と，(3)病理組織学的所見の組み合わせで診断する。罹患臓器としては，膵臓，胆管，胆嚢，涙腺・唾液腺，中枢神経系，甲状腺，肺，肝臓，消化管，腎臓，前立腺，後腹膜，動脈，リンパ節，皮膚，乳腺などが知られている。できる限り組織診断を加えて，各臓器の悪性腫瘍や類似疾患を鑑別することが重要である。IgG4関連疾患にはステロイドが奏効するが，診断目的の安易なステロイド投与は慎むべきである。

世界への広がり

　自己免疫性膵炎は2000年以降広く世界的に認知され，11年に国際診断基準が作成された。また，IgG4関連疾患については，11年10月にマサチューセッツ総合病院のJohn Stone博士主宰による「第1回IgG4関連疾患国際シンポジウム」が，世界中から100人以上の研究者を集め米国ボストンで開催された（図2，3）。本シンポジウムにて，病名をIgG4関連の障害臓器を冠したものとする（例：IgG4関連唾液腺炎）ことや，IgG4関連疾患の病理像に関するコンセンサスなどが決められた。

図2　マサチューセッツ総合病院の円形講堂（Ether Dome）で講演する筆者	図3　第1回IgG4関連疾患国際シンポジウムのポスター（出席者のサイン入り）

現在の問題点と今後の展望

　IgG4関連疾患は全身の諸臓器に発生し得る疾患であり，個別臓器の病態生理や臨床症状や検査異常などを各領域の専門家が解析し，臓器ごとに診断基準が作られてきている（IgG4関連腎症，IgG4関連硬化性胆管炎など）。しかし，診断や治療面においても種々の問題が残されている。筆者の専門分野である自己免疫性膵炎では，欧米で高頻度に見られるIgG4と関連のない症例や膵臓癌との鑑別がいまだ困難である症例，自己免疫性膵炎に合併した膵臓癌や胆管癌の存在，ステロイド治療後の再燃，膵石形成などの長期予後，ステロイドの維持療法や他の免疫抑制剤の使用，などが問題となっている。

　IgG4関連疾患の病因は不明であり，標的抗原や疾患特異的抗体も確認されていない。IgG4の機能の解明も不十分だが，IgG4は特異的構造のため他の免疫グロブリンと異なり，補体活性化作用や免疫複合体形成作用が弱い。IgG4関連疾患では，Th2タイプ免疫や制御性T細胞の役割の重要性が指摘されている。IgG4の役割は，組織障害よりはこれらの活性経路の中で産生される機序が推察されている。

　本夏，厚労省難治性疾患克服研究事業による「IgG4関連疾患に関する調査研究班（班長：京大・千葉勉氏）」が，新しく結成された。全国のIgG4関連疾患の研究者を集めた大きな研究班であり，今後この班における遺伝子解析などの共同研究により，IgG4関連疾患の病因・病態が解明され，より確実な診断と治療法の開発が期待される。

文献
1）Hum Pathol. 1991［PMID：2050373］
2）Dig Dis Sci. 1995［PMID：7628283］
3）N Engl J Med. 2001［PMID：11236777］
4）J Gastroenterol. 2003［PMID：14614606］
5）日内会誌. 2012［PMID：22620057］

神澤輝実氏 1982年弘前大医学部卒。86年都立駒込病院消化器内科，2008年より現職。日大，女子医大，関西医大，山梨大，和歌山医大の非常勤講師を務める。専門は，膵臓疾患，胆道疾患の診断と治療。自己免疫性膵炎の研究を四半世紀にわたり続けており，03年に発表したIgG4関連硬化性疾患という新しい疾患概念は，現在IgG4関連疾患として世界的に注目されている。米国消化器病学会フェロー。日本膵臓学会理事，日本胆道学会理事。