【寄稿】

ALK陽性肺がんの発見から
診断法・治療法の実用化に至るまで

間野博行（自治医科大学教授・ゲノム機能研究部／東京大学大学院医学系研究科特任教授・ゲノム医学講座）

新しい肺がん原因遺伝子の発見

　われわれはがんの原因遺伝子を効率よく同定し，それを標的としたがんの分子診断法・分子標的療法開発をめざし研究を行っている。本稿では，われわれが発見した新しい融合型がん遺伝子EML4（echinoderm microtubule associated protein-like 4）-ALK（anaplastic lymphoma kinase）の診断法・治療法の実用化に至るまでを報告する。

　われわれはまず，微量の臨床検体からそこで発現しているcDNAの機能スクリーニングを可能にする新しい手法を開発した。本手法を用いて実際の肺腺がん患者外科切除検体からがん遺伝子の探索を行ったところ，EML4-ALK遺伝子を発見することに成功した（Nature. 2007［PMID : 17625570］）。ALK遺伝子は受容体型チロシンキナーゼをコードするが，染色体転座の結果ALKの酵素活性領域がEML4のアミノ末端側約半分と融合した異常キナーゼが産生される。ALKはEML4と融合することで恒常的に二量体化され活性化されるのだ（図）。

図　肺がんにおけるEML4-ALK融合キナーゼの産生 EML4遺伝子とALK遺伝子は，どちらも2番染色体短腕内の極めて近い位置（約12 Mbp離れている）に互いに反対向きに存在する。しかし両遺伝子を挟む領域が微小な逆位を形成することで両遺伝子が同方向に融合したがん遺伝子が生じ，活性型融合キナーゼが産生される。

　これはちょうど慢性骨髄性白血病においてt（9 ; 22）染色体転座の結果ABLチロシンキナーゼがBCRと融合（BCR-ABL）してがん化キナーゼになるのと同様に，肺がんにおいても融合型チロシンキナーゼが存在していたのである。BCR-ABL陽性慢性骨髄性白血病に対してABLの酵素活性阻害剤（商品名：グリベック^®）が特効薬と言えるほどの治療効果を有していることを考えると，ALKキナーゼの酵素活性阻害剤を作ることができれば，肺がんにおける「第2のグリベック^®」となるのではないかと予想された。実際，EML4-ALKを肺胞上皮特異的に産生させるトランスジェニックマウスを作製すると何百もの肺腺がんを多発発症し，しかもこれらマウスにALK酵素活性阻害剤を投与するとがんは速やかに消失した（Proc Natl Acad Sci USA. 2008［PMID : 19064915］）。すなわちEML4-ALKこそが同遺伝子が陽性の肺がん患者の主たる発がん原因であり，その活性を阻害する薬剤は有効な分子標的療法となることが生体において証明されたのである。

国際第1相・第2相臨床試験が始まった

　われわれの発見を受けて，世界中の多くの製薬会社が現在ALK阻害剤を鋭意開発中だが，中でも1社は既に独自のALK阻害剤クリゾチニブによる肺がんの臨床試験を2008年に開始している。その治験に参加したEML4-ALK陽性肺がん患者が，劇的な治療効果を得たことを自ら...