【interview】

再生医療実現のための
トランスレーショナルリサーチの課題とは

福島雅典氏（先端医療振興財団　臨床研究情報センター長）

　ES細胞やiPS細胞に代表される分子細胞生物学の発展から，再生医療への期待は急速に高まっている。一方で，そのような新技術を臨床へと応用し，実際の治療で使うためには基礎と臨床をつなぐ“トランスレーショナルリサーチ（TR）”が不可欠である。しかし，その基盤となる知財や治験の環境の整備は，わが国では諸外国に大きく遅れをとっているのが現状だ。今後，TRを推進していくためには何が必要なのか，TRの基盤整備とともに再生医療の実用化に取り組んできた福島雅典氏に，現状と課題を伺った。

――トランスレーショナルリサーチ（TR）とは，どのようなものでしょうか。

福島　TRとは，研究の方法ではなく研究事業の1つの段階（フェーズ）を指します。具体的には，新しい医薬品・医療機器の開発，新規医療技術開発の研究における，First in Man（ヒトで最初）のトライアルを含んだ前臨床から早期臨床までの段階です。俗に「死の谷」とも言われる非常に重要な段階で，ここがうまくいかないと膨大な基礎研究の結果があっても臨床応用ができない，つまり日の目を見ないことになります。

　最初にヒトに投与する段階では，基礎研究で得られた成果が「ヒトでも治療効果が出る」ことを強く示唆する，前臨床研究・動物モデルにおけるPOC（Proof of Concept：薬効原理の証拠）があることが前提となります。ただ，動物モデルでうまくいっても，そのモデルがヒトの病気をきちんと表現できているかは不明ですので，ヒトでうまくいくかどうかはわかりません。「動物実験で成功した」「遺伝子を解明した」「この遺伝子が病気の進行にかかわっている」という報告がいくらあっても，ヒトの治療には使えない。つまり基礎と臨床は“橋のない川”で分かれていて，そこに橋を渡すためにTRがあり，TRは日本語では「橋渡し研究」と訳されています。

――では，TRはどのように進めていけばよいのでしょうか。

福島　まず忘れてはならないのは，医薬品等の開発は研究者の興味・関心に基づく“研究”ではなく法律的なプロセスであり，“事業”だということです。したがって信頼性を保証するための国際的な指針である，ICH-GCP（Good Clinical Practice：日米EU医薬品規制調和国際会議で合意した臨床試験の実施基準）に基づいて臨床試験を実施し，製品はGMP（Good Manufacturing Practice）で製造し，GLP（Good Laboratory Practice）で前臨床のデータを取ることが要求されます。また，国家的な事業や人類共通の事業として行う必要があり，経営の視点も必要となります。

国家事業としてのTR推進プログラムが始まった

福島　これまで日本では，新規医薬品候補物であっても医師の裁量で自主的な臨床研究が可能であり，薬事法やGCP／GMP／GLPを満たさない形で多くの臨床研究が行われてきたところに大きな問題がありました。薬事法に基づかない臨床試験をいくら行っても，医療として確立することはできません。

　日本は完全に世界から取り残されるところまできていましたが，起死回生をかけ文科省のプログラムである「革新的ながん治療法等の開発に向けた研究の推進」が，2004年度から5年間行われました。そしてさらなるTR推進のため，文科省の「橋渡し研究支援推進プログラム」（http://www.tr.mext.go.jp）が始まっています。これは，国家事業としてわが国のTRの基盤形成を行うことが目的です。2007年度から始まった本プログラムでは，北海道臨床開発機構（参画機関：札医大，北大，旭川医大），東北大，東大，京大，阪大，先端医療振興財団 臨床研究情報センター（TRI），九大の7つの拠点を設けてTR推進に取り組み，2009年度に中間評価を終え非常に高い評価を得ています（図）。このなかで，われわれのTRIは各拠点のサポート役も引き受けています（http://www.tri-kobe.org）。

図　日本のトランスレーショナルリサーチ（TR）拠点（文科省）

――プログラムの内容について教えてください。

福島　このプログラムの最終目標は，研究開発（R&D：Research and Development）のパイプラインを強化することです。そのため，文科省は1拠点あたり2件の有望な基礎研究の成果（シーズ）について，薬事法に基づく治験を開始することを課しています。

　また，TR推進のための基盤整備（表）ということでは，戦略的な特許化，知財（知的財産権）管理経営のための仕組み作り，医師主導治験実施のためのデータセンター機能の整備，GMPに基づいた製品（特に細胞製剤）の製造，さらに信頼性保証部門の設置に取り組むとしています。これにより，各拠点では常に複数のシーズがR&Dのトラックを流れている状態にすることを計画しています。

――基盤整備の進捗状況はいかがでしょう。

福島　これまで大学には臨床試験を行うための人材はほとんどいませんでしたが，各拠点では生物統計家，データマネジャーなどかなり人員がそろってきました。知財に関する意識も改善され，専任の人員が少しずつ増えてきており，知財管理経営への取り組みもみられるようになりました。

　また，知財獲得のために全拠点に世界最新鋭のデータベースを導入しました。最先端の知財の情報を提供している「Thomson InnovationSM」，医薬品情報の「Thomson Pharma^®」，薬事情報の「IDRAC^®」という3つのデータベースです。これは，世界の教育機関で初めての試みです。医薬品や医療機器，医療技術の開発はTRあるいは創薬という言葉に惑わされていますが，事実上，特許ビジネスであり国際競争下にあります。新たに見いだされた知見や技術は，特許もしくはノウハウとして管理下に置いてはじめて実用化に結びつきます。国家予算を使って新しい知識を産み出しても，他国で特許を取られて，他国の企業が商品化すれば，日本には何も残らないのです。

　また，臨床試験の体制を国際競争に耐えられるものにするため，先端のデータマネジメントシステムの導入も進んできています。プログラムでは最終的には“ユニバーシティホスピタル・クリニカルトライアルネットワーク”を作ることを計画しています。これは，各拠点大学で関連病院をすべてネットワーク化し，さらにほかの病院も結合していくことで，ひとつのネットワークを作るというものです。またCPC（Cell Processing Center：細胞培養センター）の整備も進んできたので，細胞療法再生医療ネットワークを形成し，再生医療を実地医療として提供できるようにします。

　このような整備が適切に進めば，プログラム終了後は国際競争力を保つための知財戦略策定と経営ができるようになると考えています。

法的環境の整備は必須

――わが国でTRをよりいっそう推進していくためには，何が必要なのでしょうか。

福島　臨床試験の適切な管理を行うための法的環境の整備が重要です。GCPに適合しない形でも臨床試験を行えることは，倫理的に問題であるばかりでなく，わが国の科学としての問題でもあり社会体制の後進性を露呈していることにほかなりません。TR推進のためには，日本の医療の質が保証されていることを国際的にアピールする必要がありますが，そのためには「被験者保護法」や「医療の質保証法」の立法が必要になると考えています。

――「被験者保護法」「医療の質保証法」は，どのようなものを想定しているのですか。

福島　この2つの法律については，法律の要綱試案も作成され議論が進められています。被験者保護法は，欧米では既に1980年代から施行されています。私は医療の質保証規定として4つのポイントをこの法律に加えることを提案しています。

　第1は「患者の医療情報へのフリーアクセス権」です。これはカルテの閲覧を患者の権利として保証するということです。

　第2は「カルテの標準化」です。フォーマット化された標準カルテとして，必要な情報を記載し，データベースに登録します。そして，治療成績を公開することを義務付けます。

　第3は「リスクマネジメント」です。これはリスクマネジャーを置いて，予防的にリスクマネジメントを行うことが目的です。リスクマネジメントは，エラーに対するものと，医療過誤（マルプラクティス）に対するものがありますが，エラーについては決められたプロセスを崩さないよう，ハード面を作り上げることで対応します。無知と傲慢によって生じる医療過誤は，インフォームド・コンセントや徹底的な情報の公開とその共有によって防止します。

　第4は「診療の品質保証」です。これは治療成績がState-of-the-Art（最新式の治療法）で達成されていることを患者に保証するものです。

　以上のポイントによって，これらの法律は薬事法の上位法となり，患者の知る権利，自己決定権が保証されます。

　世界では，よりいっそうの品質保証が求められるようになってきているにもかかわらず，法的環境が未成熟であることが日本の医薬品開発力を弱めています。「被験者保護法」「医療の質保証法」がない限り，日本は国際的に一人前の科学技術立国，創薬立国とは位置付けられないのではないでしょうか。

――法的環境が重要ということですね。治験を管理する薬事法についてはいかがでしょうか。

福島　臨床試験を行う法的な制度自体は完成していますが，改正して規制をさらに強化する必要があると考えています。臨床試験全体を薬事法でカバーし，ヒトにはGMPで製造したもの以外投与できないようにしなければいけません。臨床研究として非GMPレベルのものを人に投与できるわが国の現状は，野蛮国と言われても仕方がないでしょう。

　また，ダブルスタンダードとなる高度医療制度（註）があるのも問題です。高度医療は先進医療の一類型として作られたものですが，これに基づいて治療を行う場合でも，制度上，適切なプロトコルに則った臨床試験を行って，引き続き薬事法に基づく治験を行わなければならないことになっています。しかし，このときに引き受け手となる企業がないと，治験を行うことができません。最初から治験以外の選択肢がない状態であれば，企業も使えるデータが得られますが，高度医療のデータは治験ではないので使えません。しかもGCP／GMP／GLPを要求しているわけでもない。これでは，国がICH-GCP違反を奨励しているようなものです。場合によっては，薬事法違反スレスレということも起こり得ます。

■実用段階に入った再生医療

――TR拠点では，再生医療にも取り組んでおられますね。現在の状況はいかがですか。

福島　再生医療というのは，イモリやトカゲの尻尾が生え変わるといったものではありません。そもそも体のなかでは，血液や腸粘膜，皮膚といった組織はいつも再生しているわけです。また，傷も自然に治ります。つまり，体内には組織修復再生のホメオスタシスがあり，われわれはこれを臨床応用することを考えています。

　幸い日本では骨髄幹細胞由来や自己の幹細胞由来の細胞療法の研究が非常に進んでいますので，これらを徹底的に支援しています。自己の幹細胞療法による再生医療はもう実用段階まできています。

――再生医療では，ES細胞やiPS細胞が注目されています。

福島　現状では，ES細胞を用いた再生医療の実用化は行き詰まっていますし，研究が最も進んでいる米国でも，腫瘍性などの懸念から臨床試験のめどが全く立っていない状況です。まして，iPS細胞は基礎研究段階であり，それを臨床に用いようとするのは遠い話です。また，ES細胞，iPS細胞生産のコスト上の課題も解決されていません。

――なぜ，ES細胞やiPS細胞ではうまくいかないのでしょうか。

福島　例えば，神経“細胞”だけを増やして大きくしても神経“組織”にはなりません。そして，細胞が組織化し機能を持つためには，組織修復・再生のホメオスタシスの秘密があるのです。神経が傷害を受けた場合，その傷害の場に特有の生物学的に重要な機能や構造があり，単にES細胞やiPS細胞を分化させて移植すればいいというわけではありません。傷害を受けた場で，どうやって組織を構築していくかということが課題なのです。

　医薬品開発の歴史を考えると，合成物質による世界最初の化学療法剤サルバルサンから始まり，ペニシリンなどの抗生物質，さらに生理活性物質から分子標的薬へと発展してきました。しかし，20年以上も前から注目されるDNA／遺伝子治療は，いまだに実現していません。新しいコンセプトに基づく医療というのは，10，20年では結論がつかない可能性があります。また，iPS細胞を分化させてできたものは安全性の問題ばかりか，目的とする細胞の量が極めて少なく，かつ非常に不安定・不均一です。目標とするものだけを取り出すことが難しく，出荷判定基準，つまり薬でいう処方の規格が決まらないことになります。

――実用段階の再生医療にはどのようなものがありますか。

福島　各拠点のシーズのなかから慢性下肢虚血における血管再生医療と脊髄損傷・脳梗塞における神経再生医療について紹介します。

　慢性下肢虚血とは，バージャー病や閉塞性動脈硬化症が原因疾患となり，血管が詰まることで虚血肢の潰瘍や壊死を招く病態です。現在，新規発生患者が年間約3万人，予備群は約100万人と言われています。重症患者になると予後は非常に悪く，1年後には4分の1が死亡，また4分の1は下肢切断となります。われわれは，これに自己の骨髄由来あるいは末梢血由来の幹細胞を投与することで血管を再生させる，G-CSF動員自家末梢血単核球細胞移植療法の保険医療化に取り組んでいます。札幌北楡病院の堀江卓先生らは，2001－06年に162例の下肢末梢血管障害の患者に細胞移植治療を行い，良好な結果が得られました。現在いくつかの施設で既に先進医療として認可され，現在，ランダム化比較試験（RCT）に取り組んでいます。ここで最終的に良好な結果が得られた場合，保険収載となる見込みです。

　次に，中枢神経の再生医療です。脊髄損傷は年間5000人が発症し罹病者数は10万人，また，脳梗塞は年間42万人が発症し，その予備群は1000万人以上にもなります。脳血管性疾患はわが国の要介護認定を受ける原因疾患の第一位なので，脳梗塞の治療の道がひらければわが国の要介護者率を下げることができるというわけです。

　脊髄損傷については，関西医大の中谷壽男教授らが，世界初となる自己の骨髄由来の間葉系幹細胞を用いる治療を，既に5例経験しました。そのうち2例では，独立歩行ができるまでに回復しています。今後はこの5例をまとめ，先進医療に申請することを予定しています。脳梗塞も，同様の骨髄間葉系幹細胞の移植を行う再生療法を札医大の本望修教授らが行っています。これまでに12例（要介護度5：10例，4：1例，2：1例）を経験し，そのうち要介護度5の5例では移植後には自立レベルまで回復しました。

　なお，札幌医大では最新鋭のCPCを建設中で，2010年から稼働する予定です。TR拠点では，すべての拠点がCPCを持っています。これらがきちんと稼働するようになれば，再生医療ネットワークが形成され，日本が世界に冠たる再生医療国家になる日も近いと思います。

哲学が科学を育む

――新技術の開発は，今後いっそう求められると思いますが，新しい科学や技術を生み出すためには，科学者には何が求められるのでしょうか。

福島　優秀な科学者を育てるためには，もちろん最新の知識をどんどん取り入れることは必要ですが，絶対に忘れてはいけないのは「何のために」研究をするかということを，科学者自身が認識することです。自分自身が何をしたいのかではなく，何ができるのか，何をしなければならないのかを考えることが重要です。特に臨床科学においては“予後向上”という明確な目的があるのです。

　また，臨床科学は基礎研究とは別のパラダイムであることを認識しなければいけません。既存のパラダイムのなかで研究を行っている限り，次のステップには進めない可能性があります。つまり，そういう科学の哲学的な部分を理解して研究に臨む必要があります。

　科学を育む風土は，やはり哲学です。東京帝大で教鞭を執り日本の医学界の発展に尽くしたベルツ博士は，帝大を解雇されるにあたって，「学問は器械道具の如く一地より他の地に運送す可き者に非ずして，有機体なり，生物なり。此生物の種子をして萌芽し生長せしむるには，一種特異の雰囲気なかる可からず。日本は従来洋学の果実を輸入したり。其の器械道具の如く輸入せらるゝことを得て，又実用に堪へたるは，果実なるを以ってなり」と述べています（森鴎外『洋学の盛衰を論ず』より）。日本の足りない部分はまさにそこだと感じています。科学＝技術ではなく，もっと基本的な部分に科学の本質があることを理解しなくてはいけません。

――ありがとうございました。

（了）

註　2008年4月から施行された高度医療制度は，未承認の医薬品・医療機器の使用を伴う先進的な医療技術のうち一定の要件に基づいて行われるもので，保険診療との併用が可能。また，薬事法での申請につながる科学的評価可能なデータ収集の迅速化のため「高度医療評価制度」が併せて創設された。

福島雅典氏 1973年名大医学部卒。同年名古屋第二赤十字病院。京大大学院，浜松医大を経て，78年より愛知県がんセンター病院内科医長。2000年京大大学院医学研究科教授。09年より現職。臨床科学基盤の確立と普及に貢献し，現在も鋭意活動中。『メルクマニュアル』，米国国立癌研究所（NCI）によるがん情報データベースPDQRの日本語版監訳・監修総責任者でもある。京大名誉教授。医学博士。