【座談会】

肝癌の分子標的薬治療
新しいパラダイムの幕開け

　年間の死亡者数が3万4000人に上ると言われる肝細胞癌。これまで肝細胞癌の治療には，腫瘍を直接的に破壊する治療法のみが有効であり，全身的な化学療法は効果がないと考えられていた。しかし本年，肝細胞癌で初めて有効性が確認された化学療法剤となる分子標的薬ネクサバール（一般名：ソラフェニブ）が承認され，肝癌治療の新たな選択肢として注目を集めている。そこで本紙では，日米欧の肝癌ガイドライン担当者を招き，ネクサバールが肝癌治療に及ぼすインパクトと肝癌に対するアプローチの日米欧の違いをテーマに座談会を企画した。

　新たに誕生した薬物療法がどのようなパラダイムシフトを引き起こすのか，また世界から見た日本の肝癌治療の現状について幅広く語っていただいた。

ネクサバールはパラダイムシフトをもたらすか？

工藤　欧米に遅れること約1年半，日本でもネクサバールが2009年5月20日に承認されました。ようやく日本でも肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma;HCC）の薬物治療の道が開かれたわけですが，まず，ネクサバールが欧米の肝細胞癌治療にどのようなインパクトを与えたか教えてください。

Sherman　欧米では，2007年10－11月にネクサバールが承認されました。しかし，北米でのネクサバールの使用は当初「散発的」なものでした。つまり，医師グループによって採否が分かれたということです。また，専門外の一般市中病院でもネクサバールが使われ始めたため，副作用の問題が最初にクローズアップされました。肝癌の非専門医は副作用の管理法や用量調節についての知識を持っていないため，副作用の発生ですぐに投与を中止し，また患者側からも副作用に耐えられないので服用を中止したい，という申し出が相次ぎました。これは知識不足からくる大変な不幸の1つです。経口製剤であり入手が容易で投与も簡単なことから使用されてしまいましたが，適切な使用法の知識を持たない医療者がネクサバールを使うことは絶対によくありません。

工藤　北米の肝臓専門医はウイルス性肝炎の治療には精通していますが，肝癌の治療にはあまり携わっていないと私は認識しています。それがこのような事態の1つの原因と推測しますが，いかがでしょうか。

Sherman　その通りだと思います。北米の肝臓専門医のほとんどは，インターフェロン治療には熱心ですが，肝癌の治療に関する知識も技術も不足していますから，当初よりネクサバールにあまり関心を示さなかったのです。

工藤　日本とはまったく異なる状況ですね。日本の肝臓内科医は超音波，生検，ラジオ波焼灼療法，血管造影，TACE（Transcatheter Arterial Chemo‐Embolization：肝動脈塞栓療法）など何でも一通りこなしますから，ネクサバールに大変深い関心を持っています。

Sherman　現在では，欧米においてもネクサバールは確実に治療のパラダイムシフトを起こしつつあります。経口薬であり分子標的薬であることが，大きな変革の原動力となっています。白血病を例に考えると，毒性の高い従来の抗癌剤では生存率はほとんど改善されませんでしたが，分子標的薬が使われるようになり，高い奏効率を示す治療法が確立されました。同じことが，肝癌の世界でも今後実現するものと思います。

Bruix　実は，当初一部のヨーロッパの国の肝臓専門医の間では，「肝癌は進行が極めて早く予後が不良であり，何をやっても効果がない」という固定観念があり，ネクサバールはインパクトがないものと受け止められていました。しかし，これは間違った考えです。これまでは進行肝細胞癌と診断されると生存率を向上させる治療法はなかったわけですが，今後生存率に前向きなインパクトを与えることは明らかです。

　ネクサバールの重要なインパクトは，「分子標的療法が有効な癌」として肝癌が突然脚光を浴びるようになったという点です。この新薬を単剤治療あるいは併用治療として用いることに，多くの製薬企業は高い関心を示しています。現在，多数の臨床試験が行われており，それらに良好な結果が出るとネクサバールの使用可能対象例が何倍にも広がると期待されています。

効果を最大限に引き出す適正な使用法とは

Bruix　しかし現在，副作用の問題などネクサバールの処方の行われ方には課題があります。適切な処方を行えるのは，ネクサバールに関する知識を十分に持ち患者を適切に管理できる医師のみです。ですから腫瘍専門医であれ肝臓専門医であれ，そのような知識と能力を持つ必要があります。副作用を適切に診断，管理できない場合は，治療の中止につながり，効果を上げることはできません。

工藤　そうですね。ネクサバールの効果を最大限に引き出すには副作用対策が最も重要で，休薬，減量を行いながらもできるだけ長く投薬を続けることが最大のポイントだと思います。

Bruix　スペインでは，肝癌の診断と治療のためのガイドラインを，肝臓専門医，腫瘍内科医，放射線科医などの協力のもと策定しました。ガイドラインの最初の項には，「肝癌は肝臓病学，腫瘍学，放射線学，外科学など必要とされるさまざまな分野の専門家が協力して管理すべきである」とあります。

　ガイドラインでは，特にChild‐Pugh A（註：肝硬変の重症度を表す分類でA－Cに分かれ，Aが最も軽症）の患者のみに限定して使用することを推奨しており，ここでの勧告で肝癌の合併症の管理法，ネクサバールの副作用の管理法，および毒性管理に関するコンセンサスが得られました。つまり，米国で行われているようないわば「無秩序な処方」ではなく，「一定のコントロール下で処方する」合意が得られたわけです。ネクサバールは，処方しやすい経口薬ですので副作用などのリスクマネジメントが重要となります。医師を厳重に管理・教育する必要があり，一定の認定を受けた医師のみが処方できる体制なども必要になります。

工藤　日本では厚生労働省の指導のもと全例調査が行われ，また使用できる医師も専門医に限られています。また，Child‐Pugh Aの患者に限定して使用すべきであるという指導も徹底して行われ，他の治療法との併用も厳格に禁止されています。副作用のマネジメントも製薬メーカーが積極的に講演会を行い，徐々に浸透してきています。さらに，製薬メーカーが厚労省の指導のもと組織した適正使用委員会が，厳重に副作用報告をチェックしています。

Mazzaferro　日本は理想的な状態でネクサバールの使用をスタートしています。腫瘍内科医ではなく，主に肝臓内科医が処方しているのもうまくいっている要因の一つでしょう。欧米の臨床医も，SHARP試験（MEMO1）の患者選択基準に従って厳格にネクサバールを使用することを望みたいと思います。イタリアでは明確なベネフィットがある集団にだけ用いるよう，またSHARP試験の選択基準に厳格に従うべきというガイドラインを作成しています。この選択基準から外れる患者については，現在進行中の臨床試験に参加するべきで，現時点では適正に使用して無駄なコストを避けるよう努めるべきだと思います。

■副作用対策がドロップアウトを防ぐ

Bruix　ネクサバールの登場は肝癌治療にとって大きなブレークスルーと言えます。ただし適正使用が求められるため，十分な専門知識と経験を有する看護師や医師が勤務し，フォローアップ体制が確立しており，電話による相談を受け，毒性についてコメントできるようなシステムを完備した病院などで治療を行うことが望ましいと思います。また，ネクサバールによる治療を月1，2例程度しか行っていない場合，医師の熟練度が足らずその効果を十分に引き出すことは期待できないとも考えられます。つまり，ネクサバールは肝癌のエキスパートセンターだけで処方するのが望ましいのです。

工藤　確かにその通りですね。日本では使用施設は厳重に絞り込んでいますし，使用前には適正使用該当症例かどうかをメーカーに確認してからでないと使用できません。ところで，ネクサバールの副作用によるドロップアウト率はどのくらいでしょうか。

Bruix　平均すると15－20％との報告もありますが，実際には施設により大きな差があります。われわれのエキスパートセンターでは，血管疾患や高血圧などの患者の併発疾患を慎重に評価し，必要に応じて治療開始前に症状を安定化させます。血圧コントロール，皮膚毒性について患者に十分説明し，休薬，減量により対処可能ということをあらかじめ知らせておきます。最初の1か月間は最も副作用が出やすいため，3割以上の患者で用量を調節します。そしてその後，全体の6割強の患者には全量を投与し，残りは減量させながら投与を続けることで安定期へと入っていきます。当院ではこのような治療を行うことで，副作用によるドロップアウトはほとんどありません。

工藤　エキスパートが治療するとドロップアウトがほとんど出ないというのは重要な情報ですね。日本の医師もこの事実を真摯に受け止め，ネクサバールの使用法・副作用対策に精通した医師のもとで治療を行うことが肝要です。逆に言うと，安易に肝癌の非専門家が使うべきでないということでしょうか。

Sherman　その通りです。まだ不確実なデータですが，アジア人では白人よりも毒性が強く，皮膚反応がより出やすいことが示唆されています。間質性肺炎などもアジア人のほうが多い傾向にあるので細心の注意が必要です。ですから，少なくとも日本では十分に気をつけておく必要があります。

工藤　そうですね。イレッサやインターフェロンでも，日本人は間質性肺炎の頻度が欧米人に比べてやや多いことから，ネクサバールでも間質性肺炎，皮膚症状について十分な注意が必要だと思います。ネクサバールの副作用の管理と投与の方法について，もう少しご説明いただけますか。

Sherman　専門家は，一度用量を減量しても可能な場合はまた全量まで戻し使用しています。通常は，初期投与量を減量し，副作用が改善されたら全量投与に次第に戻します。

Mazzaferro　進行癌対象のSHARP試験に比べ，最近進行中のSTORM試験（MEMO2）では，ドロップアウト率が確実に低下しています。これはSHARP試験のときと比べ，医師の習熟度が格段に向上しているためと考えられます。STORM試験では副作用のため脱落した患者は今のところ一人もいません。患者を厳格にフォローし，副作用を患者に説明し，副作用が生じた場合の対処法のトレーニングを医療者が受けていたからです。進行癌では，もちろん癌そのものが進行しているのでパフォーマンスステータスも低下し，ネクサバールの使用を中止せざるを得ないケースもあります。しかし，脱落する症例のほとんどは，適切な患者教育と副作用対策を講じることで防げると考えています。

Bruix　肝癌は死に至る病気です。ネクサバールには確かに副作用はありますがベネフィットもあります。副作用を早期に発見し適切に対処すれば，問題なく治療に使えるので，使い方を習熟すべきです。軽度の頭痛や倦怠感が生じたために投与を中止するのでは，癌に対しては何の効果も得られません。患者の治療をできるだけ継続する努力を行い，延命効果を引き出すことが重要です。

工藤　副作用対策に習熟し，患者教育を徹底して行い治療を継続することが，いかに延命に寄与するかよくわかりました。

腫瘍の進行を遅らせ薬効を発揮する分子標的薬

工藤　これまで日本では「Response rate神話」のようなものがあり，癌が小さくなることが生存につながると信じられてきました。しかし，分子標的薬の場合は目に見えるほどのResponseは得られないため，医師も患者も「効いている」という実感に乏しい部分があります。そのため従来の考え方ですと，すぐに治療をやめてしまう傾向があると思います。ただ，ネクサバールの場合はしばらく継続してみるということも大事なことのようですね。

Bruix　従来の化学療法における考え方は，分子標的薬では当てはまりません。従来は，腫瘍サイズの縮小などの点で奏効が認められなければその薬剤は無効とされます。しかしながら，ネクサバールなどの分子標的薬は何らかの奏効を期待するものではなく，腫瘍の進行を遅らせて生存率を改善させる薬剤であることがわかってきています。ですから，基本的コンセプトが従来の化学療法の常識とは異なり，奏効の有無がそのまま有効性につながるわけではありません。また，進行が治療不成功を意味するという考え方も間違っています。進行は腫瘍の増殖を意味しますが，その速度を遅らせた可能性はありますので，その点では有効であった可能性も想定されるのです。

Sherman　SHARP試験でも腫瘍が進行することは明確に示されています。腫瘍専門医のなかには，生存率に改善効果が認められたとしても，腫瘍サイズが縮小できないのであれば効果がなかったことになるとの考えから，ネクサバールを使用しない方もいますが，これは正しくありません。

ネクサバールを治療に用いる医師へのメッセージ

工藤　日本の肝臓専門医は，ネクサバールに大きな期待を寄せています。現状では，限られた進行性肝細胞癌の患者のみがネクサバール投与の対象となりますが，将来的には，すべての肝癌患者が対象となる可能性があると私は考えています。そこで，これから処方しようとしている日本の医師にメッセージをお願いします。

Mazzaferro　私からのメッセージは，ネクサバールの効果を過大評価してはならないということです。エビデンスとして言えるのは，効果はSHARP試験以上でも以下でもありません。SHARP試験の基準を満たした患者集団のみに投与することが重要です。

Sherman　私もまったく同じ意見です。ネクサバールには副作用があり患者のQOLは低下するので，ベネフィットが期待される患者にのみ用いるべきです。

Bruix　推奨ガイドラインに従うことが重要で，個別での判断で治療を行うべきではないですね。根治的治療が可能な早期癌やTACEが可能な中等度のステージの肝癌では，有効性と安全性の点で臨床試験の結果が出るまではネクサバールの使用は控えるべきです。ネクサバールを再発予防や，補助療法に用いる場合には治療期間が長くなります。ですから，副作用のため減量する必要も生じるでしょう。有効性・安全性もわからない現時点では，そのような治療を行うべきではありません。

日本の全国追跡調査を世界はどう見ているか？

工藤　日本では日本肝癌研究会による全国原発性肝癌追跡調査ならびに肝癌のサーベイランスシステムが確立しており，遠隔転移のない根治治療可能な早期の段階での小肝癌の発見率は6割に上ります。1965年から始まったこの調査では，2年ごとに患者の情報が正確に記録され，現在では20万例以上の患者データが登録されています。このようなデータベースシステムについてはどのようにお考えでしょうか。

Sherman　これについては脱帽です。多くの病院・医師からの協力を得て，情報を収集できるというのは非常に貴重なことだと思います。われわれも何らかの方法で同様の調査ができればと考えています。

Bruix　良質なスクリーニングを行うことがスクリーニング推奨の条件です。ですので，適切な超音波検査のトレーニングを受けた方のみがスクリーニングを実施すべきなのですが，欧米の多くの国では超音波検査システムがあまり導入されていません。また，欧米の医師のスキルは日本の医師ほど高くないため，スクリーニングを行っても日本と比較して小肝癌の発見率が低いのが現実です。われわれの調査では，初期段階（Early stage）にある患者は3割未満でしたが日本では6割に上り，日本のスクリーニングシステムは極めて優れていると言えます。まさに世界のお手本です。

工藤　日本の場合，患者の病態をよく知る臨床医自らが超音波検査を行うことが多いため，小肝癌の発見率は高くなると考えられます。

Sherman　われわれのグループには，8－10名の肝臓専門医がおり，当院の患者ではほぼ100％が，2.5cm未満のサイズで癌が見つかります。一方，他院からの紹介では，このサイズの癌患者は5％もいません。北米では，スクリーニングは行われていないか，もし行われていても不適切なものです。

Bruix　これが北米の現状です。超音波検査の質は極めて悪く，悪いスクリーニング結果しか得られていません。このため，超音波検査の小肝細胞癌を検出する感度は低いと彼らは主張します。確かに，検査の質が低いのではスクリーニングの役には立ちません。しかし，例えれば同じことが交通事故を引き起こす未熟な運転手についても言えます。やはりトレーニングと実践がすべてです。

Mazzaferro　私もそのように感じています。イタリアでも国を挙げてスクリーニングやサーベイランスシステムを日本から習得しようとしています。イタリアでも超音波検査に熟達したスタッフがいる施設では，極めて良い成績が得られています。しかし，地域病院ではガイドラインに従った検診を6か月ごとに行ってきたと思われるのに，巨大な腫瘍のある患者を紹介されることが今でもあります。ですから，イタリアでは患者を中央の病院で一括管理し，肝癌のケアを行うことを将来構想として描いています。

世界から見た日本の肝癌診療

工藤　日本の肝臓専門医は，肝癌の診断や治療に長い経験があり世界を主導してきたと自負しています。アルコール注入療法やTACE，肝臓の亜区域切除は日本で開発されました。病理診断についても世界の最先端であり，早期肝癌の疾患概念は日本人病理学者によって確立されました。そこで，肝癌治療における日本の貢献や実地臨床のレベルについてはどのようにお考えですか。

Sherman　日本が肝癌診療の多くの点でパイオニアであったことは確かですが，治療法のなかには良好なエビデンスがなく，支持されていないものもあります。例えば，肝動注化学療法は，生存率についてのエビデンスがありません。効果があることを示す臨床試験が行われていないからです。多くの治療法が日本で開発されましたが，有効性を示すエビデンスがなく効果が疑わしい治療法もあることは否めません。このような点については，もっとエビデンスを示すべきです。

Bruix　私は，日本の専門医から肝癌診療の実際を学ぶために，1992年に日本に留学しました。そのときに感じたのは，専門技術や知識，治療能力は確かに高いのですが，インパクトやアウトカムの評価法があまり確立していないことです。日本には優れた外科医が多くいますので，西洋よりも手術で死亡する患者は少ないと思います。しかし，選択した治療法そのものが有効か，あるいは適応が妥当か，ということとは関係ありません。ですから，米国肝臓学会のガイドラインを私とSherman氏で作成したときには，「生存率が改善されることこそがベネフィットがある治療法」と定義しました。日本では，ガイドラインで優先されるのは「ベストなアウトカムを得るのはどのような治療法であるか」ではなく，「何ができるか」です。これが日本と欧米でのアプローチの大きな違いであると思います。

Mazzaferro　私も同感です。外科的な観点から追加しますと，確かに日本の外科医の手術の技量は優れているのですが，彼らは欧米の手術適応を広げるための強いエビデンスを示せていないと感じています。われわれもガイドラインの適応を拡大しようとし，十分なエビデンスを得ようと努めていますが，日本でも真のエビデンスを得るにはどうすればよいかということに関心を持ってほしいと思います。

工藤　本日は，肝癌の新しい治療薬として誕生した分子標的療法ネクサバールの使用法を中心に肝癌全体のマネジメントについて，大変有意義な議論ができました。ありがとうございました。

（了）

工藤正俊氏 1978年京大医学部卒。79年より神戸市立中央市民病院。87年カリフォルニア大。99年より現職。2008年より近畿大病院長を兼務。世界肝癌学会（ILCA）Founding Board Member，理事。米国肝臓学会（AASLD）の肝癌部門Steering committee member（5人のメンバーのうち唯一の外国人メンバーとして2008年に選出）。日本肝臓学会理事。日本肝癌研究会常任幹事・事務局。

Vincenzo Mazzaferro氏 1982年トリノ大（イタリア）卒。ミラノ国立癌センター，ミラノ大を経て，87－91年ピッツバーグ大で肝移植に従事する。2000年より現職。肝癌の肝移植基準として世界的に有名となった「ミラノ基準」を提唱する。世界肝癌学会のFounding Board Member，理事。Hepatology誌，Lancet Oncology誌，Liver Transplantation誌などでAssociation Editorを務める。

Morris Sherman氏 1972年ウィットウォータースランド大（南アフリカ）卒。ケープタウン大，アルバートアインシュタイン大を経て，85年より現職。カナダ肝臓学会理事長，カナダ肝臓財団理事長を歴任。肝癌の早期診断と治療，B型肝癌の発癌機序，肝癌の腫瘍マーカー，ステージングが専門。2005年には米国肝臓学会の肝癌診療ガイドラインをBruix氏と共作。世界肝癌学会のFounding Board Member。

Jordi Bruix氏 1981年バルセロナ大（スペイン）卒。92年日本の国立がんセンターで肝癌診療を研修，95－97年ワシントン大客員教授などを経て，97年より現職。米国肝臓学会とヨーロッパ肝臓学会（EASL）の肝癌診療ガイドラインの策定を行う。進行性肝癌におけるネクサバールの有効性を示したSHARP試験の主任研究者。世界肝癌学会の初代理事長でFounding Board Member。