【対談】

新時代を迎えた
子宮頸癌検診システム

　子宮頸癌の若年化が進むなか，検診の重要性はますます高まってきている。しかし，検診受診率を50％以上にすることを目標とした「がん対策推進基本計画」が2007年に策定されたものの，子宮がん検診の受診率は依然20％程度にとどまっているのが現状だ。

　子宮頸癌をめぐっては，その発症原因がヒトパピローマウイルス（HPV）感染であることが判明してから，診断手法が大きく変わりつつある。また，世界中で使われ始めたHPVワクチンにも注目が集まってきており，これからの検診の在り方自体も大きく変わろうとしている。そこで本紙では，このたび医学書院から『カラーアトラス　子宮頸部腫瘍』を上梓した井上正樹氏（金沢大）と，婦人科検診に長く携わってきた平井康夫氏（癌研有明病院）を招き，対談を企画した。

■HPVが子宮頸癌を引き起こす

平井　最近，子宮頸癌が話題に上ることが増えています。子宮頸癌は検診によって容易に予防できるという認識を持つ医療者は多いと思うのですが，子宮頸癌がかなり増えている，それも若い人に増えてきていると言われています。実際，統計を見ると，以前は40－50代にピークがありましたが，最近では30－40代にそのピークが移ってきているようです。

井上　私も臨床医として子宮頸癌が非常に若年化していることを確かに実感しています。なぜ若年者に増えてきたかということが，癌の原因が明確になるにつれてわかってきました。

　私が研修医だった1970年代には，子宮頸癌がどういう原因で発生するのか，まったくわかりませんでした。当時は，ヘルペスウイルスが関連しているとか，性行為そのものが関連しているとか，精子が関連しているとか言われ，性に関連した病気であることだけはなんとなくわかってはいました。そのような状況のなかで，1983年にハラルド・ツア・ハウゼン氏（2008年ノーベル医学・生理学賞受賞）が子宮頸癌の組織にヒトパピローマウイルス（human papillomavirus;HPV）と同じDNAがあることを報告しました。私は当時，非常にセンセーショナルな印象を持ちました。そして，「なるほど，これはコロンブスの卵だ」と思いました。

　それ以降，全世界の多くの研究者がHPVの研究に参入しました。単にHPVが存在しているだけなのか，それとも原因として存在しているのか，多くの基礎医学や疫学，また病理形態学的研究が精力的に行われ，現在ではHPVが原因であるということは紛れもない事実として認知されるに至りました。そして，HPVが性交渉によって感染するということが明らかになり，いまの子宮頸癌の若年化に関連していると言われています。

平井　では，いったいどういう経過でこのウイルスが癌を引き起こすのか，それからまた，どのくらいの期間をかけて癌まで到達するのか，HPVの発癌における役割はいかがでしょう。

井上　多くの疫学調査研究や基礎医学研究から，子宮頸癌の発生におけるHPVの役割がかなり明らかになってきています。

　まず，HPVは約8000個の塩基が連なった環状のDNAウイルスです。このウイルスは，皮膚や粘膜に乳頭腫（疣）を作ることが古くから知られています。HPVにはDNAの配列の差から100種以上のタイプがありますが，臨床的には癌組織に高率の存在する高リスクタイプと，癌とはほとんど無縁の低リスクタイプに区別できます。高リスクタイプのHPVが子宮頸部粘膜上皮の基底層に感染すると，約10人に一人の割合で，子宮頸部に前癌病変である異形成が生じます。そして，HPVの持続的感染者の約1000人に1人の割合で浸潤癌が生じます。HPV感染から浸潤癌までの経過は長く，5年から10年程度を要すると言われています。この長期間に及ぶ前癌病変の段階で検診により早期発見ができれば，子宮を摘出せずに子宮頸部を部分的に切除することで治癒ができます。そこに検診の大きな意味があります。

平井　世界的に見ると，子宮頸癌は女性特有の癌のなかでは罹患率，死亡率ともにいちばん高い疾患です。日本では，乳癌に続いて二番目ですが，それでも年間3千人弱の人が子宮頸癌で亡くなっています。しかも，癌が見つかると子宮を取らなければいけない場合もあります。これは若い人もかかりますから，少子化問題とも重なり，検診の必要性がますます高まってきているというのが私の実感です。

子宮頸癌細胞診の新報告様式――ベセスダシステム

平井　現在の日本の子宮がん検診についてお聞かせください。

井上　現在の子宮がん検診は細胞診，つまり子宮頸部の擦過細胞の形態診断で癌の検診を行う方法です。日本では1982年に老人保健法が制定され，行政指導による検診が開始されました。これにより，わが国の子宮頸癌の発生率や死亡率は減少したのですが，最近では下げ止まり，むしろ上昇に転じています。特に，20代・30代の若年層に増加しています。その原因として，性交渉開始年齢の若年化をはじめとする性モラルの低下が指摘されています。もう1つの大きな理由に，子宮がん検診の受診率が低いことがあります。若年者には特に検診を受けるように啓発することが大切です。

　一方で，検診自体にも誤診などのトラブルが発生してきていることから，細胞診の精度管理が問題になってきています。医療者は精度管理に努める必要がありますが，その点についてはいかがでしょうか。

平井　日本の集団検診では，細胞診によって前癌病変，あるいは0期というごく初期の癌を見つける目的で，クラスI～Vの5段階の「日母分類」と呼ばれるクラス分類が子宮頸部の細胞診の結果として長らく使われてきました。これは結果を数字で表したもので，Iであれば陰性，Vであれば陽性で癌があることを意味します。そのあいだのII，III，IVという段階は疑陽性ということで精密検査を行い，それで本物の病変があれば治療するというシステムです。

　やがて，HPV感染が子宮頸癌の原因であるということがはっきりしてきました。そこで，癌そのものを捕まえるのもいいけれども，HPVという感染自体を捕まえることで癌の発見，あるいは癌の予防ができるのではないかという考え方が登場しました。しかし，その考え方を取り入れて検診を実施しようとすると，クラス分類だけでは対応しきれない。また，クラス分類というのは非常にわかりやすいのですが，実際には数字の並びのみで，例えばIIIの疑陽性のなかに扁平上皮癌や腺癌も含まれてしまいます。簡略化したがゆえにかえって細胞診で得られた情報が，臨床家にそのまま伝わらないという問題も出てきました。

井上　精度管理に問題があったということですね。

平井　そうです。欧米ではそういったことが問題になり，より正確に精度管理を行うため，HPV感染などの微生物・病原体の情報も含めたベセスダシステムというものが1989年に成立し，クラス分類から移行しました（MEMO）。日本では，クラス分類にいろいろな情報を補いながら運用を続けてきましたが，さすがに支障をきたすようになり，昨年，クラス分類を作った母体である日本産婦人科医会が，ベセスダシステムに切り替えるということを総会で決議いたしました。その結果，昨年から今年にかけて，日本中でベセスダシステムが取り入れられています。HPV検査の結果を検診結果に盛り込んで報告できるのがこの分類の優れた点であり，これが非常に大きいと思っています。

塗抹法から液状法へ

井上　これまでの細胞診では，塗抹法といって検体をスライドガラスに塗ってパパニコロウ染色を行い観察する方法を行ってきましたが，塗り具合や検体の乾燥，また検体の処理の仕方によって，実際には非常に見にくい場合がありました。それをより均一化するための「液状法」という方法がアメリカで開発され，新しいテクノロジーとして導入されてきています。これは，細胞を固定液の中で均一化したものをガラスに貼り付けて観察する方法です（図）。この方法ではスライドガラスを多数作ることが可能ですし，さらに残ったものからDNAを抽出してHPVを調べることもできます。費用対効果を考える必要はありますが，日本でも本格導入に向けて進んできているのではないかと思っています。

図　塗抹法，液状法による標本の比較

液状法では細胞の重積性が少なくなり，細胞異型の診断が容易となる。

平井　私も液状法に非常に注目しています。これまでの細胞診では，細胞をガラスに塗る以外の用途がなく，遺伝子解析や免疫染色を行うことはできませんでした。ところが，この液状法を使うと，1つの検体からさまざまな情報を得ることができ，あとからいろいろなかたちで解析をしたり，細胞診を補うような検査をすることもできるわけです。これは非常に大きな利点です。日本でもこれから液状法をどんどん取り入れ，評価を行い，さらに広めていかなければいけないと強く感じています。ただ，費用対効果の問題では，液状法はアメリカで開発されたこともあり非常に高価です。日本の医療制度では検診の費用は低く抑えられ，保険適用もなく非常に難しいところがあります。

■HPV検査を検診にどう取り入れるか

平井　HPVのDNAを調べるHPV検査は細胞診を補う意味で，本当に大きな力を持っていると思うのですが，いま世界中で議論になっているのは，HPV検査をどのように検診に取り入れていくのかということです。極端に言うと，HPV検査だけで検診をするという考えの専門家もいますし，HPV検査を先に行い，あとから細胞診を行ったほうがいいんじゃないかという考えの方もいます。また逆に，細胞診を先にやって，それからHPV検査をやる，あるいは両方を同時にやるという考えもあって，さまざまな意見が飛び交っています。そのようななかで，HPV検査をどのように取り入れたらいいのでしょうか。

井上　子宮頸癌の検診システムは，国の医療政策の一環として考慮されるべきだと思います。検診は安価で簡便で精度管理に優れたものでなければなりません。日本では，現実的な方法としてこれまでの細胞診を中心とした検診システムに上乗せし，その問題点を補うという形でHPV検査を導入すべきでないかと思っています。

平井　金沢大学では非常に先駆的な試みが行われていると聞いています。まず細胞診を行い，それで判定が難しいときにはASC-US（atypical squamous cells of undetermined significance：腫瘍性異型の診断基準に達しない細胞異型核を有する細胞）というグレーゾーンを設定して，それにHPV検査の結果を加味してトリアージという扱いをする，という方法を行ってこられたとのことですが，それはかなり有効であったということですね。

井上　そうです。金沢大学の5年間のデータでは，治療を必要とする前癌病変がACS-USから毎年10数例拾い上げられています。以前なら見逃されていた可能性があるもので，この試みは意味があったと思っています。また，細胞診の陽性適中率も向上しています。

　それからもう1つのHPV検査の利点として，細胞検査士が安心して検診の仕事に携われることがあります。検査士は自分で行った細胞診の判定で前癌病変かどうかを決めることに大きなストレスを感じています。ストレスが大きいので，どうしてもグレーゾーンが増えてきますし，オーバーに診断を行いやすくなってしまいます。HPVの検査を導入することによって，安心して細胞を診ることができるようになったということがあるので，診断の精度を上げること以外に，細胞検査士の労働環境も改善されているのではないかと思います。

　HPV検査と細胞診を同時に行うことについて，検診を実際に行われている観点からはいかがでしょうか。

平井　当院の検診センターでは，昨年から婦人科ドックで細胞診とHPV検査を同時併用で行っていますが，非常に人気があります。これはアメリカでも実際に行われているもので，アメリカは同時併用で行う検診を唯一認可している，子宮頸癌の検診の先進国です。約80％の女性が検診を受け，そのうちおよそ4分の1がHPVと細胞診の併用検査を受けるということです。

　これは，日本とアメリカの医療制度の違いが大きく影響しています。なにしろアメリカでは「裁判ざたは困る」，それから医療費をなるべく少なくしたいという理由から，予防を徹底的にやるというスタンスです。保険会社も企業も，そのためだったらお金をたくさん出すというところがあるのだと思います。そのような理由からアメリカの医療保険のほとんどが，細胞診とHPVの同時検査をカバーしているという事情があります。

　精度の高いものを両方行えば見逃しは非常に減るわけで，そういう企業の利害と国の利害が一致し，そして個人にとっても安心感があります。とはいえ，当院では人間ドック，自由診療で行っているからこそできることで，国レベルの公費で行うというのは現実的にはなかなか難しいと思います。

井上　日本の将来の子宮がん検診のあり方として，細胞診とHPV検査の両者を導入し，現在2年の検診の間隔を3年，5年ともう少し空けることができれば，トータルのコストが結果的に下がります。また，癌の発生率も下がるということで医療費の削減にもつながるのではないでしょうか。

平井　そうです。非常に重要な選択肢になるのではないかと思います。実際に行ってみると，特に細胞診で陰性，HPV検査でも陰性の場合，アメリカでは「今後5年間，検診を受けなくてもいいですよ」というお墨付きになるということをお話ししますと，患者さんにはとても安心感を持たれます。

ワクチンと検診は両方とも必要

平井　HPVワクチンのことを抜きにしては，これからの検診システムは語れないと私は思っています。HPVワクチンは日本ではまだ承認されていませんが，欧米では相当使われてきており，オーストラリアでは8－9割の人が接種していると聞いています。これから承認され，上市されたときに，日本でもかなりの人がワクチンを接種できるようになる。これは望ましいことだと思うのですが，そうなったときのことも，将来の検診システムを考えるときには避けて通れないと思っています。

井上　いま，世界の100以上の国がHPVワクチンを承認しています。未承認国は極めてまれで，日本はそのまれな国の1つになっているわけです。HPVワクチンは，16，18型に対する二価ワクチンと6，11，16，18型に対する四価のワクチンの2種類があり，いずれも遺伝子組換え技術を用いて作られたウイルス様粒子によるワクチンです。16，18型に関連した前癌病変であれば，ほぼ100％防げることが臨床試験で示されています。ただ，前癌病変の発生を抑えるということはデータとして出ていますが，実際に癌になる人がゼロになるのかどうかについては，もう少し様子を見なければわかりません。

平井　HPVワクチンは，マスコミでも取り上げられ，世界中で使われていることが話題になり，その期待は非常に高まっています。ただ，井上先生がおっしゃったように，HPVワクチンにはまだ未知の部分があります。いまは一部の型しかカバーしていませんし，将来もっと多くをカバーするようになったとしても，すべての子宮頸癌がワクチンで予防されるわけではないということは，本当に重要なことだと思います。ただ私が危惧するのは，HPVワクチンが使えるようになれば検診は必要ないという風潮が出てくることです。

井上　HPVワクチンは主に高リスクタイプの16，18型を標的にしたHPV感染予防ワクチンです。欧米では16，18型がHPV感染の8割前後を占めますが，わが国では6割程度です。残りの約4割は他のDNAタイプのHPV感染によるものですから，現在のワクチンを接種しても日本人の子宮頸癌すべてをカバーできるわけではありません。その意味でも，ワクチン導入後も検診を維持していく必要があります。

平井　日本でも多くの方がワクチンを接種できる状況になってほしいと思いますが，有料ですし，国の補助があったとしても，なかなかそういう状況にはならないということが，おそらく現実問題としてあると思います。やはり，ワクチンと検診は両方必要なのだということを特に強調したいと思います。

■細胞診断法の「黒船襲来」に備える

平井　このほど，医学書院から『カラーアトラス　子宮頸部腫瘍』が発行されましたが，塗抹法と液状法の両方が記載され，時代の流れに非常に即していると感じました。これは細胞診従事者に本当に読んでいただきたい本だと思います。いままさに日本が直面している，ベセスダシステムも取り入れていかなければいけない，液状法も取り入れていかなければいけないという状況は，細胞診従事者にとっては「黒船襲来」のような感覚で受け止められています。

井上　わが国では，クラス分類からベセスダシステムへ，塗抹法から液状法へという2つの事柄が細胞診の精度管理上同時に話題になっています。塗抹法と液状法の細胞像を比較しながらベセスダ分類に基づいて診断する，アトラス的なテキストがこれまでありませんでした。HPVによって引き起こされる細胞形態の変化を観察することで，HPVの発癌における役割が理解できると思います。細胞像，コルポ像，組織像を三位一体で学んでいただければ著者としても幸いです。

　ベセスダシステムが導入されることで，いままで現場の臨床医の力量によって左右されていた検診の品質管理が，これまで以上に正確に行われるようになります。さらに，液状法の導入でどういう状況でも一定の検体が得られる。これからは，ベセスダシステムに沿った分類に当てはめることで，自動的に正しい診断に結びつき，また間違いがあった場合でも，振り返ってどこに問題があったかということが，わかるようなシステムになると思います。

平井　これまでの細胞診では，「診断は奥が深いんだ」と言う人も多かったわけですが，それを標準化して，誰でもできるようにしようというのがベセスダシステムだったり，液状法だったりするわけですね。ベテランの人たちの間では戸惑いも多少ありますが，検診の精度管理，品質ということで言えば，名人だけができるのでは駄目だということですね。

井上　そのとおりだと思います。

平井　初学者にもやさしく，また，ベテランの人にはより深く扱えるような分類が待望されていたなかで，ベセスダシステムは子宮がん検診の歴史を踏まえたものです。このたび出版された『カラーアトラス　子宮頸部腫瘍』はそれを初めて，きちんと取り上げた本です。これから細胞診を学ぼうとする初学者から，すでに多くの経験をお持ちの細胞診実務者まで，最新の子宮頸部病理と検診の最先端を一挙に会得できる好著だと思います。

（了）

井上正樹氏 1973年金沢大医学部卒。同年，阪大産婦人科入局後，同大微生物研究所を経て，84－86年ハーバード大・マサチューセッツ総合病院。93年阪大産婦人科講師。94年より現職。これまでにHPVワクチン開発研究，がん検診の精度管理と分子標的診断の応用開発に取り組む。2004年金沢市医師会の協力のもと，全国に先駆け子宮がんの行政検診にHPV検査を導入，子宮がん検診の精度管理にその実を上げた。専門領域は婦人科分子病理学，婦人科腫瘍学・治療学。

平井康夫氏 1976年千葉大医学部卒。同大，国立国府台病院などを経て，85年癌研病院婦人科。89－90年シカゴ大Cytology Section。2005年3月より現職（細胞検査士養成所所長を兼務）。日本産婦人科医会がん対策委員会副委員長兼日母分類改定ワーキンググループ長。専門領域は，各科領域の臨床細胞学，婦人科腫瘍の分子遺伝学的解析，婦人科腫瘍の臨床病理組織学。著書（訳書）に『ベセスダシステム2001アトラス』（シュプリンガー，2007）がある。