【Medical Frontline】

２型糖尿病治療における膵β細胞機能保全の視点

　このコーナー（Medical Frontline）では，臨床－研究各領域の最先端のTopicsを，各分野の一線で活躍する執筆者が解説します。

　糖尿病は1型，2型の2つのタイプに大きく分類することができます。

　医学部における講義でも，「1型糖尿病＝自己免疫機序による膵β細胞の破壊」，「2型糖尿病＝インスリン分泌とインスリン抵抗性によるインスリン作用の不足」と解説していると思います。

　1型糖尿病では多くの場合，何らかの免疫反応を契機に，膵β細胞の機能が荒廃に至ると考えられています。Eisenbarthが1986年に発表した総説^1）には，ウイルス感染などの何らかの誘因をきっかけとして，膵β細胞の総量が徐々に減少し，残存膵β細胞量が10％前後となった時に糖尿病を発症すると記載されています（図1）。20年以上も前の総説ですが，自己免疫機序によってβ細胞が徐々に減少するというストーリーは明快で，現在でも色褪せることのないすばらしい総説です。

2型糖尿病におけるβ細胞機能低下

　これは最新版のジョスリン糖尿病学の第14章，糖尿病における経口薬治療の部分に掲載されているもので，Lebovitsが作成したものです。UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）の患者データをもとに，HOMA-β指数［（IRI（U／ml）×360）／（FPG（mg／dl）－63）］を算出し，推定した膵β細胞機能を縦軸に，横軸に罹病期間をとっています。

　2型糖尿病患者のβ細胞機能は診断時点ですでに正常の50％前後であり，年間約4％の割合で機能が低下し，β細胞機能が15％前後となった時点で経口薬の効果は期待できず，インスリン治療が必要となるというのです。確かに，UKPDSでは，スルホニル尿素薬（SU薬）で治療していた患者のうち，6年間で53％，9年間で80％がインスリン治療に移行したと報告されています。ただ，UKPDSに参加した患者では9.8％もの高い頻度でGAD抗体が陽性（注1）であったため^3），いわゆる緩徐進行1型糖尿病患者（SPIDDM: slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus）が含まれていた可能性は否定できないと思われます。

アポトーシスが原因？

　私たちの周りには，食事療法のみで何年間も良好な血糖コントロールを保っている患者さんもたくさんいらっしゃいますし，比較的少量のSU薬で血糖コントロールが安定している患者さんもいらっしゃいます。

　しかしLebovitsのように，2型糖尿病では膵β細胞機能が減少しているのではないかという考えを支持する研究成果も多く発表されています。Rhodesが2005年の『Science』に執筆した総説には，新生児期に膵β細胞の新生・再生・増生が盛んに行われ，その後，10歳から60歳代までは，β細胞の容量やサイズはほぼ一定で，70歳代からはアポトーシスが徐々に増加して，容量やサイズが減少するのではないかと記載されています^5）。肥満者の場合は，肥満によるインスリン抵抗性を代償するために，β細胞の増生，新生がひきおこされ，容量やサイズが増大しますが，糖尿病患者の場合はβ細胞のアポトーシスが進行し，経時的に，膵β細胞の容量やサイズが減少するという推論です。

新たな可能性「GLP-1」

　膵β細胞のアポトーシスを抑制し，再生を促す物質としてGLP-1（glucagon-like peptide1）が注目されています。GLP-1は以前から，「インクレチン」として知られていた消化管ホルモンのひとつです。

　私たちの身体は，同量のグルコースであれば，静脈内に注入したときよりも，経口的に投与した方がより多くのインスリンを膵臓から分泌します。経口摂取したグルコースを適切に処理することができるように，膵β細胞からのインスリン分泌を促進する物質を，従来，インクレチンと総称してきました。その，インクレチンのひとつがGLP-1なのです。

　GLP-1は下部小腸に存在するL細胞から分泌され，インスリン分泌を促進し，グルカゴン（注2）分泌を抑制する作用を持っています。さらに，胃酸分泌を抑制し，中枢神経に作用して食欲を抑制する作用も持っています。また，GLP-1は膵β細胞の増殖や，膵管細胞からの膵β細胞の分化・新生に関与していることが知られていますが，それ以外に，β細胞のアポトーシスを抑制する作用があることも知られています。

　しかし，GLP-1は生体内に広く分布しているdipeptidyl peptidase-IV（DPP-IV）という酵素によって分解されるため，生理的な作用時間は1－3分ほどでしかありません。

　数年前からGLP-1に対するアナログ製剤や，DPP-IV阻害薬の有効性が欧米を中心に検討されています。米国ではGLP-1のアナログ製剤としてアメリカドクトカゲの唾液腺に存在するexendin-4を人工合成したexenatideが用いられていますし，DPP-IV阻害薬であるvildagliptin，sitagliptinも市場に登場し，臨床データが蓄積されつつあります。

　膵β細胞機能と2型糖尿病との関連が新たな観点から注目されています。

文献：
1）Eisenbarth GS: Type1 diabetes. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med, 314, 1360-1368, 1994.
2）Lebovitz HE: Management of hyperglycemia with oral antihypoglycemic agents in type2 diabetes. In Joslin's Diabetes Mellitus 14th Ed. pp687-710 Lippincott Williams & Wilkins 2005
3）Turner R et al.: UKPDS25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type2 diabetes. Lancet, 350, 1288-1293, 1997.
4）Butler AE et al.: Increased β-cell apoptosis prevents adaptive increase in β-cell mass in mouse model of type2 diabetes: evidence for role of islet amyloid formation rather than direct action of amyloid. Diabetes, 52, 2304-2314 2003
5）Rhodes CJ: Type2 diabetes-a matter of β-cell life and death? Science, 307, 380-384, 2005

注1　1型糖尿病患者の血中に存在する自己抗体。
注2　インスリンの拮抗物質で，低血糖時に肝糖新生を促進させ，血糖値を上昇させる。

吉岡成人氏
1981年北大医学部卒。聖路加国際病院内科レジデント，自治医大病院内分泌代謝科助手，朝日生命糖尿病研究所主任研究員，市立札幌病院第一内科副医長，同内分泌代謝内科医長を経て，2002年北大病院第二内科講師，03年より現職。日本内科学会および日本糖尿病学会専門医・指導医・評議員，日本内分泌学会専門医・指導医，日本糖尿病眼学会理事。『糖尿病患者を外来で上手にみるための21のルール』『内科外来診療マニュアル』（ともに医学書院）など著書多数。