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第2960号 2012年1月9日


学ぼう!! 検査の使い分け
シリーズ監修 高木康(昭和大学教授医学教育推進室)
○○病だから△△検査か……,とオーダーしたあなた。その検査が最適だという自信はありますか? 同じ疾患でも,個々の症例や病態に応じ行うべき検査は異なります。適切な診断・治療のための適切な検査選択。本連載では,今日から役立つ実践的な検査使い分けの知識をお届けします。

第11回
腫瘍マーカー

AFP

PIVKA-II

前川 真人(浜松医科大学教授・臨床検査医学)


前回からつづく

 腫瘍マーカーは,癌細胞もしくは非癌細胞が癌細胞に反応して生成される物質のなかで,腫瘍の存在や癌細胞の種類とその量を反映する指標となる物質を指します。理想的には癌細胞のみから生成される物質が最適ですが,残念ながらそのような物質は今日まで発見されておらず,正常細胞や良性疾患でも作られている物質ばかりです。マーカーには,ある程度癌種特異的なものと幅広く種々の癌で陽性となるものがあります。今回は,比較的特異性の高いAFP(α-fetoprotein)とPIVKA(protein induced by vitamin K absence or antagonist)-IIの2つの腫瘍マーカーを取り上げます。


AFPとPIVKA-II

 AFPは,1本のN結合型糖鎖を有する分子量約70kDa(アミノ酸590個)の糖蛋白質です。胎生期に胎児肝および卵黄嚢で産生されているため,出生時には15-30 μg/mLと高値ですが,出生後は減少し1歳未満で成人値に落ち着きます。妊婦では,妊娠6週ごろから上昇し32週ごろピークに達し(約200 ng/mL),分娩後は約2週間で正常値に戻ります。

 カットオフ値は10 ng/mLです。肝細胞癌のほか,ヨークサック腫瘍や精巣腫瘍でも陽性となり,さらにAFP産生胃癌をはじめ,種々の癌でAFP高値を示す症例が報告されています。また再生肝細胞でも産生されるため,肝硬変や肝炎でも高値を示し,この検査値だけでは肝細胞癌との鑑別が困難なのが実際です。

 PIVKAは,ビタミンK欠乏またはビタミンK拮抗薬の投与によって生じる異常な血液凝固因子の総称です。ビタミンK依存凝固因子であるII,VII,IX,Xの因子のうち,第II因子(プロトロンビン)をPIVKA-IIと呼びます。構造からDes-γ-carboxy prothrombin(DCP)とも呼ばれます。これはプロトロンビンのグルタミン酸(Glu)がγグルタミルカルボキシラーゼによってγ-カルボキシグルタミン酸(Gla)に変換するところ,ビタミンKが減少すると,その反応が阻害されγ-カルボキシル化されないGluのままとなるからです。

 カットオフ値は40 mAU/mL未満です。肝細胞癌の50-60%で陽性を示し,特異度が94%と非常に高いのが特徴です。すなわち,肝硬変でもAFPはある程度の高値を示しますが,PIVKA-IIが陽性を示す症例は数%に過ぎないということです。

 PIVKA-IIの注意点としては,ビタミンK欠乏状態で上昇することが挙げられます。すなわち,ワルファリンやセフェム系抗菌薬,抗結核薬は,ビタミンKに拮抗したりビタミンKサイクルを阻害するため,PIVKA-IIが上昇します。肝外性閉塞性黄疸(陽性率25%),肝内胆汁うっ滞(陽性率35%)など,ビリルビン排泄障害時にも高値を示すことがあります。これは胆汁うっ滞によってビタミンKの吸収が低下するためです。アルコール性肝障害やヘパトーマ様の病理所見を示した胃癌例での上昇も報告されています。

 肝細胞癌症例でAFPとPIVKA-IIは必ずしも相関しないため,両者を測定することで感度上昇が期待でき,お互い補完する腫瘍マーカーとして活用されています。2008年4月から1か月に1回ですが,両者の同時測定が保険診療で可能となりました。

腫瘍マーカー検査を行うとき

 AFPとPIVKA-IIはともに肝細胞癌の腫瘍マーカーであるため,

(1)肝細胞癌を疑うとき
(2)C型肝炎ウイルス(HCV)もしくはB型肝炎ウイルス(HBV)陽性の肝硬変や慢性肝疾患患者(肝細胞癌ハイリスクグループ)

 が主な検査対象となります。

 なお,AFP>10 ng/mLの場合,レクチンとの親和性によって分別定量するAFP-L3分画%も利用されます(ショートコラム参照)。AFPは肝細胞癌以外にもヨークサック腫瘍や精巣腫瘍でも上昇する腫瘍マーカーなので,それらの腫瘍が疑われるときも検査対象となります。

症例
 72歳男性。15年前から慢性肝炎と診断され経過観察しており,10年前からはC型肝硬変と診断され肝庇護薬を服用しつつ経過観察を行っていた。今回,腹部超音波検査とCTで単発性の肝細胞癌を指摘された。臨床検査所見:白血球数3300/μL,赤血球数400万/μL,Hb 13.4 g/dL,Ht 42.5%,MCV 106,血小板数7.8万/μL。総蛋白8.8 g/dL,アルブミン3.6 g/dL,T-ビリルビン1.0 mg/dL,AST 30 U/L,ALT 30 U/L,ALP 300 U/L,γ-GT 40 U/L,ChE 130 U/L,PT-INR 1.15,AFP 150 ng/mL,PIVKA-II 1100 mAU/mL。HBsAg(-),HBsAb(-),HCVAb(+)。

 症例は,C型肝炎から肝硬変,そして肝細胞癌が発生したケースです。腫瘍マーカー(AFP,PIVKA-II)の上昇と腹部CTから,肝細胞癌の合併を指摘されました。肝機能検査のなかでは,細胞傷害と胆汁うっ滞性病変を示す指標に特に異常はみられませんでした。しかし,合成能障害・間葉系の反応・線維化に関する検査データでは異常が認められます。HCV抗体陽性のC型肝炎患者であり,肝細胞癌のハイリスク群です。

肝炎ウイルス感染者へのフォロー

 わが国の肝硬変患者の成因の大部分は肝炎ウイルス関連です。HCVが70-80%,HBVが15-20%,残りがアルコール性,非アルコール性脂肪肝炎,自己免疫性肝炎などです。C型肝炎は,HCV感染の20-30年後に,進行した慢性肝炎や肝硬変という経過をたどり,最終的に肝細胞癌に至ります。ウイルスからの攻撃により,肝細胞が破壊と修復を繰り返しているうちに,癌化すると考えられています。B型肝炎が肝硬変を経ずに癌化することがあるのとは異なります。

 定期検診の間隔は,肝炎ウイルスに感染しているだけでほかに異常がない場合には,6か月に1回の間隔で採血や超音波検査を行います。肝炎ウイルス感染以外に肝機能異常があるときは3-4か月に1回は採血や超音波検査などを行い,必要に応じてCTなどの画像検査も行います。

 腫瘍マーカーは客観的なマーカーであり,それらが上昇傾向を示している場合は,発癌の可能性を疑い早期の対応が期待できるので,このように定期的に測定することが重要です。もし上昇傾向が認められれば,画像検査も併用した検査を頻回に行って,早期に癌を見つけることが大切です。

まとめ

 腫瘍マーカーは癌に特異的ではなく,良性疾患でも上昇することがあることと,それぞれのマーカーの上昇するメカニズムを理解した上でデータを判読することが大切です。肝炎ウイルス陽性患者では,AFP,PIVKA-II,AFP-L3分画%と画像検査を適宜使いこなして肝細胞癌の早期発見に努めることが肝要です。

ショートコラム

 AFP-L3分画%:レンズ豆レクチンとの糖鎖親和性によって,AFPは非結合性分画(L1),弱結合性分画(L2),強結合性分画(L3)に分画されます。慢性肝炎や肝硬変では主にL1分画が,肝細胞癌ではL3分画が増加します。ヨークサック腫瘍や精巣腫瘍,AFP産生胃癌などではL2分画も検出され,L2+L3が上昇するパターンになります。AFP-L3分画%のカットオフ値を10%とすると,肝細胞癌診断の感度は約45%,特異度は90%以上です。特にAFPがカットオフ値未満でもL3分画%が高値の症例もあり,早期発見に有用であると言われます。ただし,現状では保険診療上,AFPかPIVKA-IIと同一月に依頼を行っても主たるものしか算定されません。

つづく

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