【Controversial】

コモンディジーズの診療において議論のあるトピックスを，Pros and Cons（賛否）にわけて解説し，実際の診療場面での考え方も提示します。

経口抗リウマチ薬は併用すべきか

岡田正人（聖路加国際病院アレルギー膠原病科（成人，小児））

　関節リウマチの診療は，1998年に生物学的製剤である抗TNF製剤が認可されて以来大きく転換した。それは，新たに関節リウマチを発症した大多数の患者において，関節の炎症という疾患活動性をコントロールすることが可能になり，それにより画像的な進行である骨びらんなどの関節破壊が起こらなくなり，長期にわたっても機能障害を来さないように治療ができるようになったことによる。臨床的，画像的，機能的寛解という目標がはっきりすることで，関節破壊が起こる前に炎症を抑え，不可逆的な機能障害を残さないことが治療方針となった。3か月ごとに関節の炎症が残っていれば治療を強化するT2T（Treat RA to Target）という概念が一般化し，糖尿病におけるHbA1cのように寛解という数値目標（Target）を持って治療を行うことが重要となった。

　抗TNF製剤を中心とする生物学的製剤が関節リウマチの予後を大きく改善したことは確かであるが，一方で，ほとんどの先進国では生物学的製剤の使用率は30％未満であり，いまだに低分子経口抗リウマチ薬が治療の中心であることに変わりない。2008年には米国リウマチ学会によって，初期からの併用療法が推奨されたが（http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/rm220/pdf/news0089.pdf），2009年の欧州リウマチ学会からの推奨では単剤での開始が勧められている（http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/rm220/pdf/news0095.pdf）。また，単剤で開始した抗リウマチ薬で十分な効果が得られなかった際に，他剤に変更するか追加併用するかにおいても本邦でのプラクティスは一定していない。

【Pros】

　2008年には米国リウマチ学会によって初期からの併用療法が推奨された^1）（図）。抗CCP抗体などの予後因子が明らかになり，早期の関節破壊の進行が予測される患者においては，単剤よりも効果が高いことが期待される併用療法にて積極的に治療することが勧められている。また，併用することにより，効果発現までに2―3か月かかる経口抗リウマチ薬の治療効果判定の期間を短縮し，必要な患者においては遅延なく抗TNF製剤が開始できるという利点もある。

図　発症から6か月以内の関節リウマチ治療

米国リウマチ学会「関節リウマチ薬物治療の推奨2008年版」

【Cons】

　2009年の欧州リウマチ学会からの推奨では，経口抗リウマチ薬の単剤での開始が勧められている。これは，抗リウマチ薬を服用したことのない患者においては，メトトレキサート単剤で治療した場合と最初からメトトレキサートに他剤を併用した場合で治療効果に大きな差はなく，副作用発現率は後者が高かったという結果による。無治療の患者においてはメトトレキサートのみでも過半数の患者において十分な効果が認められるため，メトトレキサートよりも効果の弱い他剤を併用しても有意な差が出にくいと考えられる。

【Pros】

　単剤で開始した抗リウマチ薬で十分な効果が得られなかった際に，他剤に変更する群と追加併用する群を比較したBeStスタディ^2）では，追加併用群において抗TNF製剤が必要になった患者が単剤変更群の3分の1以下であり，関節破壊進行度も低かった。メトトレキサートが十分有効でなかった症例に他の経口抗リウマチ薬を追加併用した場合は，明らかに治療効果が得られることが示されており^3），メトトレキサートを中止し他剤に変更した場合と比べ副作用の発現率は増加しない。これは，副作用の発現率が服用開始早期に高く，すでに一定期間服用したのちに他剤を併用した際に見られる副作用の多くが新たに開始された薬剤によるものであるからである。

！私はこう考える

　関節リウマチは進行が早く，数か月単位で不可逆的な関節破壊とそれによる機能障害が起こりうる疾患である。また，発症のピークが20代から40代と若いことから，治療の遅れによる影響は患者QOLのみでなく社会的にも医療経済的にも大きい。しかしながら，現在使用可能な薬剤を適切に使用することによってほとんどの新規発症患者で疾患のコントロールが可能であり，薬剤の選択肢も多岐には渡らないため，「どの治療薬を使うか」よりは「どう使うか」が重要と考えられている^4）。欧米ではメトトレキサートが治療の中心であるが，日本の添付文書では他の抗リウマチ薬で十分でないときに処方することになっており，初期療法としては使用できない。

　単剤から開始するヨーロッパの推奨はメトトレキサート単剤での治療が前提となっており，効果が弱いと考えられる他の経口薬から開始する場合は，米国の推奨のように併用を行う利点もあると考えられる。

　経口薬を2段階試みて十分な改善が認められない症例では抗TNF製剤を使用することがヨーロッパの多くの国でガイドラインとなっている。経口抗リウマチ薬のサラゾスルファピリジン，ブシラミン，メトトレキサートを3段階で使用するよりも，サラゾスルファピリジンとブシラミンの併用から開始し，遅くとも3か月後にはメトトレキサートの併用，6か月後には抗TNF製剤と，必要な患者では治療を調整していくことは理にかなった選択肢と思われる。

　関節リウマチは頻度も低くなく治療自体も複雑ではないため，プライマリケア医が十分な経験を持ち診療を行うことが可能な疾患である。しかしながら，数週間から数か月単位の治療の遅延が予後を左右しうる疾患であるため，不慣れな場合は，診断が疑われた時点でできるだけ早く専門医を紹介することが勧められる。

重要文献
1　Saag KG, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59（6）:762-84.
2　van der Kooij, et al. Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2009;68（6）: 914-21.
3　O'Dell JR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 1996;334（20）:1287-91.
4　Sokka T, et al. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent. Lancet. 2009;374（9688）:430-2.

岡田正人
ニューヨークにて内科研修後，イェール大のリウマチ膠原病科およびアレルギー臨床免疫科にて後期研修。その後，仏国パリアメリカンホスピタルにてセクションチーフとして診療と教育に従事。2006年より現職。Yale Physician-Scientist Award，ACR Senior Rheumatology Scholar Award受賞。米国および日本の内科，膠原病科，アレルギー専門医。著書に『レジデントのためのアレルギー疾患診療マニュアル』（医学書院）。