【interview】

アルツハイマー病変の早期検出はどんな可能性をひらくのか

　世界に先駆けて超高齢社会に突入した日本。認知症患者数は今後も増加を続け，2025年には65歳以上の高齢者の約5人に1人に当たる，730万人に上るとの推計もある。認知症の予防法や根本的治療法の開発が喫緊の課題となる中，国立長寿医療研究センターと島津製作所の研究グループは，アルツハイマー病変（脳へのアミロイドβ蓄積）をわずか0.5 mLの血液から検出する手法を確立し，2018年2月のNature誌に発表した^1）。アルツハイマー病の制圧に向け，本手法はどのように貢献するのか。研究グループ代表の柳澤氏に，手法の原理や応用の可能性を聞いた。

根本的治療薬開発の道筋をつける

――アルツハイマー病の治療薬開発が難航しています。

柳澤　根本的治療をめざし，アミロイドβ（Aβ）の産生を抑制するBACE阻害薬などの開発が進められてきましたが，2018年に入り臨床試験の中止が相次いでいます。

　アルツハイマー病の薬として国内では現在，3種類のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬，1種類のNMDA受容体拮抗薬が認可されていますが，いずれも神経伝達を活性化する対症療法的な薬であり，神経細胞死そのものを止めることはできません。

――根本的治療薬の開発は，なぜ思うように進まないのでしょうか。

柳澤　臨床試験に二つの問題があったと考えられます。まずは，介入のタイミングが遅すぎた可能性です。これまでの臨床試験では，認知症を発症した方に治験薬を投与していましたが，患者の脳では認知機能低下が始まる20～30年も前からAβ蓄積が起きています（図1）。発症した段階では相当程度，脳が損傷を受けていて，治験薬の効果が出にくかったと想像されます。これまでの臨床試験で効果が認められなかった薬でも，もっと早い段階で投与すれば効いていたかもしれません。

図1　アルツハイマー病の時間軸（文献2に加筆）（クリックで拡大）

　もう一つの問題は，被験者にアルツハイマー病以外の認知症患者が含まれていた可能性があることです。これはアルツハイマー病変の確認が不十分で，認知機能低下のみで被験者をリクルートしていた研究も多かったためです。アルツハイマー病と臨床診断された方のPET検査陰性率に鑑みると，その割合は被験者の3分の1に上るとの推定もあり，アルツハイマー病に対する薬の本来の効果を見えにくくしていた可能性があります。

――根本的治療薬の開発には，Aβ蓄積などのアルツハイマー病変を発症前に客観的に確認すること，認知症の原因がアルツハイマー病かどうかを鑑別することが必要なのですね。

柳澤　はい。私たちがこのたび，血液を用いたAβ蓄積の検出法を開発した動機はまさにそこです。アルツハイマー病は，患者数が多いにもかかわらずいまだ根本的な治療法がない，アンメット・メディカルニーズが最大の疾患です。この研究は，アルツハイマー病の制圧に向けた大きな一歩と考えています。

なぜ血液で脳の病変を検出できるのか

――脳へのAβ蓄積を検出する方法には，脳脊髄液検査やPET検査もあります。血液検査にはどのような利点があるのですか。

柳澤　臨床試験には何千人もの被験者が必要ですが，脳脊髄液検査やPET検査には侵襲性や費用の高さという壁があります。今後，さらに初期の段階で介入を行うとすれば，認知機能が正常な人にも検査を受けてもらう必要があります。今回確立した方法で用いるのはわずか0.5 mLの血液ですから，より安全で簡便な方法として大規模検査を実施することも可能です。検査の精度も，仮にPET検査が全て正しいとして，約90％と極めて高い値です。

――血液検査の原理を教えてください。

柳澤　脳から血液に漏れ出てくるわずかなAβを，免疫沈降法と質量分析法を組み合わせて検出します。Aβはアミロイド前駆体タンパク質（APP）が2か所の切断を受けてできるペプチドですが，老人斑の主要成分となるAβ_1-42の他にも切断箇所のわずかに異なる断片が生じます（図2）。脳で重合するのはAβ_1-42であり，Aβ_1-40やAPP_669-711といった他の断片は重合能を持ちません。

図2　Aβ関連ペプチドの構造（文献1）（クリックで拡大）

アミロイド前駆体タンパク質（APP）が2か所の切断を受け，AβやAβ関連ペプチドとなる。脳内で重合し老人斑を形成するのはAβ1-42。切断箇所の異なるAβ1-40やAPP699-711は重合能を持たない。

　採取した血液から，Aβ関連ペプチドのみを免疫沈降法によって抽出した後，質量分析することで各ペプチドの量を測定します（図3）。重要なのはAβ_1-42と，Aβ_1-40やAPP_669-711の存在比です。私たちの表示法では，脳へのAβ蓄積が陰性の被験者ではAPP_669-711よりもAβ_1-42のピークが高いのですが，陽性の場合は逆にAβ_1-42のほうが低くなります。

図3　血液中のAβ関連ペプチドの質量スペクトル（文献3）（クリックで拡大）

AはAβの脳内蓄積が陰性，Bは陽性の被験者。陰性の場合はAPP669-711よりもAβ1-42のピークが高いが，陽性の場合は逆にAβ1-42が低くなる。

――老人斑を構成するAβ_1-42の「量」そのものではなく，APP_669-711との「比」が重要なのですね。

柳澤　はい。比に注目したのがこの研究のポイントです。血液で脳へのAβ蓄積を判定できないかという研究自体はかなり前から行われていましたが，難航していました。それは，脳から血液に漏れ出てくるAβ関連ペプチドは1％以下とごくわずかな上に，血液中では不要なタンパク質とみなされ，どんどん分解されてしまうからです。タンパク質を壊す活性は個人差が大きく，体調によっても変動します。このように，血液中のAβ_1-42の量は脳へのAβ蓄積とは関係のない要因による影響を受けるため，マーカーとしては使えませんでした。

――では，なぜAPP_669-711/Aβ_1-42比はマーカーになるのですか。

柳澤　あくまで仮説ですが，Aβ_1-42とAPP_669-711が大きさ，アミノ酸配列ともにほとんど同じペプチドであることがポイントと考えています。図2に示したように，Aβ_1-42はAPP_669-711に比べN末端側が3アミノ酸残基短くC末端側が2アミノ酸残基長いだけで（註），他の部分は共通です。

　この類似性から，Aβ_1-42とAPP_669-711は脳から同じように漏れ，同じように分解されると考えられます。しかし，Aβ_1-42が脳で重合すると，血液中に漏れ出てくる量が少なくなります。その結果，血液のAPP_669-711/Aβ_1-42比が大きくなるのでしょう。

――比をとることで，分解や漏れやすさのばらつきをキャンセルできるのですね。脳へのAβ蓄積とAPP_669-711/Aβ_1-42比の相関に気付いたのは，何かきっかけがあったのでしょうか。

柳澤　このような方法を開発したのは，質量分析法の専門家である島津製作所・田中耕一グループの方です。質量分析法では分子の質量を正確に測定できますが，その分子が1 mL当たり何mg存在するかという絶対量の決定は得意ではありません。そこで，質量分析の世界では「比で測る」という方法がよくとられます。今回の発見はこうした研究の積み重ねがあって生まれたものです。

――田中耕一さんは2002年のノーベル化学賞受賞以降，質量分析法の医療への応用に熱心に取り組んでいると聞きます。

柳澤　この共同研究も，5年ほど前に田中さんからお声掛けいただき始めました。私は当初，血液で脳へのAβ蓄積を検出するのは難しいと考えていましたが，質量分析法を熟知し，極めて高い精度を持っておられる田中グループとの共同研究で素晴らしい成果が得られ，大変うれしく思っています。

早期治療と一体となって初めて早期診断は意味を持つ

――このたび開発された手法は，健康診断への活用も考えていますか。

柳澤　確かにこの手法を使えば，症状が出る前にアルツハイマー病変を検出できます。しかし，検出できたとして，進行を止める手立てがないのが現状です。症状がない人に「あなたは10年後，認知症になります」と宣告するのはいかがなものでしょうか。今回開発した血液検査も，治療や予防ができない今の段階では，臨床試験への活用などの明確な目的がある場合を除き，安易に実施すべきではありません。

――現時点では治療薬開発への貢献がメインになるのですね。

柳澤　はい。ただし，すでに認知症を発症している人に対する鑑別診断に使うことは，近い将来，可能と考えています。認知症の中にはアルツハイマー病とは異なる症状や進行を示すものがあります。したがって，その方の今後のケアプランを立てる上で鑑別診断は重要と言えます。

　血液検査の鑑別診断への臨床応用は，2～3年後を目標にしています。将来的に治療法や予防法が確立すれば，健康診断にも導入するべきと考えています。

Stopping Alzheimer's Before It Starts!

――臨床試験への活用はすぐに始まるのでしょうか。

柳澤　これについては朗報があります。私たちの論文がNature誌に掲載された2週間後に，米国食品医薬品局（FDA）がある声明を出したのです^4）。

　FDAでは従来，アルツハイマー病治療薬の臨床試験は症状がある人を対象とし，認知機能障害が軽減したかどうかをアウトカムとして評価していました。それがこのたび，PET検査などのバイオマーカーの変化が認められれば，症状の変化の有無によらず薬を承認するという方針に変わりました。

――根本的治療薬開発の壁になっていた臨床試験上の問題が解決に向かっているのですね。

柳澤　新しい時代に入ったと感じます。今回のFDAの声明もそうですが，アルツハイマー病は予防する時代，さらに言えば，アルツハイマー病を「高齢者の病気」ではなく「中年期の病気」ととらえるべき時代が来たのではないでしょうか。アルツハイマー病患者の脳では，認知機能低下が起こる20～30年前から明確な変化が始まっています。その変化をとらえて進行を止めることが，治療薬や予防薬開発の世界的潮流になっています。Science誌ではすでに2012年に，“Stopping Alzheimer's Before It Starts”（アルツハイマー病が始まる前に止めよう）という論説がなされています^5）。

――認識の広がりが期待されます。柳澤先生の次の目標は何ですか。

柳澤　研究テーマとしては，Aβ重合を止める薬の開発を進めています。Aβは決して無秩序に凝集するのではなく，「瓦屋根」のように秩序立って積み重なる（重合する）ことがわかっています。私はAβ重合開始に当たり，まず神経細胞膜上の糖脂質の一つであるGM1ガングリオシドとAβが結合してGAβ（ganglioside-bound Aβ）ができることを明らかにしました^6）。GAβを標的にすればアルツハイマー病の予防や根本的治療ができるのではないかと考えています。

　大言壮語をお許しいただければ，最終目標はアルツハイマー病を地球上からなくすことです。病態を正しく理解し適切な対策を講ずれば決して無謀な夢ではないと思います。天然痘や脚気のようにかつて猛威を振るった疾患の歴史を見れば明らかです。

――アルツハイマー病をはじめとする認知症は，超高齢社会を象徴する疾患です。まさに現代の人間が次に挑むべき疾患と言えそうです。

柳澤　アルツハイマー病は，人々が長生きできるようになったからこそ出現した脅威です。豊かさや医療の進歩によって勝ち得た長寿を，「認知症になったらどうしよう」とおびえながら過ごすのは悲しいことです。私はアルツハイマー病を「早く見つけて止められる」疾患に変えたい。そして，最後まで自分の意思をはっきり持って，生きがいを持って暮らせる社会をつくりたい。今こそ人間の英知を結集して，アルツハイマー病の制圧を達成したいと思います。

（了）

註：Aβ_1-42のC末端の2アミノ酸残基は，Aβの重合に決定的な役割を果たす配列であることがわかっている（Nat Struct Mol Biol. 2015［PMID：25938662］）。

参考文献・URL
1）Nature. 2018［PMID：29420472］
2）Lancet Neurol. 2010［PMID：20083042］
3）Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014［PMID：25391320］
4）FDA. Early Alzheimer's Disease：Developing Drugs for Treatment――Guidance for Industry. 2018.
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM596728.pdf
5）Science. 2012［PMID：22903991］
6）Nat Med. 1995［PMID：7489364］

やなぎさわ・かつひこ氏
1980年新潟大医学部卒。米国立衛生研究所研究員，新潟大脳研究所神経内科助手，東京医科歯科大医学部神経内科助手，東大医学部脳研究施設病理学部門助手，国立長寿医療センター（当時）研究所部長などを経て，2005年同研究所副所長，10年国立長寿医療研究センター認知症先進医療開発センター長（併任），15年より現職。11年「アミロイド蓄積開始機構の解明と治療薬開発への展開」にて第48回ベルツ賞受賞。当初は神経内科医として臨床に従事していたが，約30年前に若年性アルツハイマー病の患者と出会い，根本的な治療法がないことに臨床医として無力を感じて以来，アルツハイマー病の病態研究を行ってきた。