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第2866号 2010年2月8日


【interview】

血液病を学ぼう!!
――全身が診療のフィールドとなり,基礎医学ともつながる血液病学の魅力とは?

神田善伸氏(自治医科大学附属さいたま医療センター血液科教授)に聞く


 皆さんは血液病にどのようなイメージを持っていますか? 怖い,難しい,できれば診たくないと思っている方もいるかもしれません。確かに,細胞形態から免疫染色まで多くの知識が要求される血液病を学ぶのは大変ですが,その病因・病態を学ぶことで基礎から臨床までの幅広い理解につながり,常に患者さんの全身を診る診療習慣も身に付きます。

 本紙では,このたび『血液病レジデントマニュアル』(医学書院)を上梓された神田善伸氏に,血液病の学び方について伺いました。すでにローテーションを済ませた人もそうでない人も,あらためて血液病を考えるきっかけとなれば幸いです。


理不尽な病と闘うために

――先生が血液内科に進まれたきっかけを教えてください。

神田 私が研修医になったのは1991年なのですが,当時はコロナリー・インターベンションが非常に盛り上がっていたこともあり,もともとは循環器科を志望していました。しかし,東大病院で血液内科をローテーションしたときに引き継いだ7人の患者さんのうち,2人が大学生ということがありました。1人は4年生で急性骨髄性白血病,もう1人は1年生で急性リンパ性白血病だったのですが,その1年生は大学に入った4月に白血病になり大学にほとんど行くことができないままに亡くなってしまいました。しばらくして,今度は16歳の骨髄異形成症候群の女の子の担当医となる経験もありました。

 このように,本人の生活習慣とは関係がなく,何も悪いことをしていない若者が,ある日突然理不尽な病気にかかってしまい,日常生活を奪われる姿を目の当たりにして,そのような病気と闘いたいと思ったのが血液内科に進んだいちばんのきっかけです。

――血液内科医となって気付いた血液病学の魅力はありますか。

神田 固形腫瘍の場合,一般的には病理医が診断し手術は外科にお願いしますが,白血病のような血液病は自分たちで診断し,治療も自分たちで行います。このように悪性腫瘍の診断から治療までを完結できる唯一の内科であるところは大きな魅力だと思います。また,新薬の登場や移植診療の発展など進歩が早いということも特徴です

――血液病の治療は,分子標的薬の誕生で大きく変化しましたね。

神田 特に大きく変化したのは慢性骨髄性白血病(Chronic Myelocytic Leukemia:CML)の治療です。分子標的薬であるグリベック®(一般名:イマチニブ)の登場前は,造血幹細胞移植が治療のファーストラインでしたが,現在は内服薬のグリベック®だけでほとんどの人が長期間コントロールできる状況にあります。フィラデルフィア染色体の発見から約50年,そこからグリベック®が登場するまで約40年かかったわけですが,その長い基礎研究を経て1つの疾患の治療が根本的に変わりました。

基礎から臨床まで幅広くリンク

――それでは,血液病にはどのような特徴があるのでしょうか。

神田 まず,血液病はあらゆる臓器と関連するという特徴があります。また,疾患の病態を突き詰めていくと基礎医学と強くリンクする部分があるため,生化学や生理学,免疫学などの知識が必要となってきます。このように幅広くいろいろな分野とリンクするのも血液病の特徴です。

――血液病を学ぶことは,基礎から臨床までの幅広い理解に役立つということですね。

神田 実際に患者さんを受け持ち,その疾患について勉強しながら病態生理を考えていくことで,生化学や免疫学の幅広い理解も可能になると思います。

――現在,研修医はどのような環境で血液病を学んでいるのですか。

神田 貧血や血小板減少といった非腫瘍性疾患は主に外来で治療されているため,病棟での活動が中心となる研修医が診る疾患は,ほとんどが造血器腫瘍です。このことは血液病を学ぶ上では少し偏りますが,血液病診療のいちばんダイナミックな部分を経験することができると思います。ただ,現場を見ていると研修医は非常に忙しく,一つひとつの疾患の病態まで考えながら理解するといったことは難しい状況にあるので,本当はもう少し余裕のある研修ができればよいのですが。

――限られた時間のなかで,研修医は特にどのような点から血液病を学んだらよいのでしょうか。

神田 まずは,受け持っている患者の疾患の発症メカニズムを学んでほしいと思います。そして次に,その疾患の「治療」について勉強していってください。

 血液科では,EBMが他領域よりも比較的先行していて,日常のカンファレンスでもデータに基づいたディスカッションが多く行われています。その一方でEBMが,例えば料理のレシピのように決められた診療だとか,ガイドラインと一字一句違わない治療などと誤解されている部分もあります。本当のEBMというのは,いろいろなエビデンスに基づき,目の前の患者さんの個性や人生観に応じてそれをうまく利用しながら最も良い治療を選択していくものですので,最低限の統計の知識とともにEBMの正しい考え方を研修医には学んでほしいと思います。そして将来的には,自分でエビデンスを作っていく臨床研究にも取り組んでほしいと思っています。

患者さんの決断を助ける「臨床決断分析」

――先生は,治療の選択にあたって「臨床決断分析」という方法を重視されていますね。

神田 決断分析自体は決して新しい考え方ではなく,経営や経済の分野では普通に行われ,医療でもQOLや医療経済の解析で広く用いられている手法です。これを治療に応用した臨床決断分析は,「決断樹」という木を描きながら,複数の治療法から選択した決断により生じるいろいろな過程を考え,最終的にたどり着く結果の評価から期待値を計算し,最初の決断の優劣を考え治療方針を決定するものです。結果はシンプルに書くと「生存」と「死亡」ですが,実際の診療では患者さんのQOLも大事になりますので,QOLの高い,もしくはQOLを害した生存などいろいろな状況が生まれます。医療費を考えて,高いコストを要した,あるいは安価な治療による生存といったことも考えられます。そこで,さまざまな最終結果に「期待効用」という点数をつけて,その望ましさを評価するのですが,そこに患者さん個人の人生観を取り入れることができます。そして枝分かれする際の確率を掛け合わせ,最終的な期待効用との積を足すことで得られる「期待値」が決断の手助けとなるわけです。

――具体的には,どのように行うのでしょうか。

神田 白血病に対する造血幹細胞移植後の不妊対策を例にお話ししましょう。

 造血幹細胞移植では前処置として大量の抗癌剤投与と全身への放射線照射を行いますが,その毒性によって若い女性では卵巣が障害を受けて高い確率で不妊となります。その対策として,卵巣部分を金属片で遮蔽して放射線照射を行うと約80%の患者さんで卵巣機能を温存できるということがわかってきました。しかしながら,卵巣を遮蔽すると卵巣や腸骨への放射線照射量が減り,白血病の再発が増えるリスクがあります。そのバランスを考えて卵巣遮蔽を行うかどうかを選択する必要がありますが,その決断は医師にとっても患者さんにとっても容易ではありません。現在はインフォームド・コンセントの時代ですから,患者さんに選択してもらうことは大切なことですが,単に患者さんの責任で選択させるというのは医療者の無責任な態度に過ぎません。そこで,適切な情報を提示して患者さんの決断を助けることが大切であり,その際にこの臨床決断分析が役立ちます。

 実際に決断樹を用いた臨床決断分析を考えてみましょう(図1)。まず,卵巣遮蔽をするかしないかで,最初の決断節(図の□)で決断樹が分かれます。以後は,確率に応じてさまざまな結果が訪れるので,偶発節(図の○)から枝分かれしていきます。具体的には,最初に移植の副作用による死亡がある確率で生じます。そこを乗り越えると,再発してしまう場合と再発しないで生存,すなわち根治の場合があります。そして,根治もまた卵巣機能が保たれるか失われるかの2つに枝分かれします。そして最終的に得られるさまざまな状態に点数をつけます。

図1 卵巣遮蔽を実施するかどうかの決断に関する臨床決断樹
再発率の上昇を「10%」,卵巣機能未回復の期待効用を「80点」とした場合。

図2 感度分析を用いた検討例
再発率の上昇を「10%」と仮定。「卵巣機能が失われた生存」が80点以下であれば,卵巣遮蔽を行うほうが有利。
 シンプルにするために死亡・再発は0点,卵巣機能の保たれた根治を100点としましょう。ここで「死亡・再発を0点,卵巣機能の保たれた根治を100点とした場合に,あなたにとって卵巣機能が失われた生存は何点ですか」ということを,患者さんに聞くわけです。そしてこれに決断樹の分岐点の移行確率を掛け合わせます。ただ,卵巣遮蔽をした場合の再発率がどのくらい上がるかに関する正確なデータはないので,そこは感度分析という方法で検討します。これは,再発率がどのくらい上昇するかをある程度幅を取って再計算する手法です。例えば再発が10-30%増えると仮定して,この範囲で再発率を変動させて再計算した場合に結果が逆転するかどうかを検討します。そして,それぞれの再発率において,「卵巣機能が失われた生存」の期待効用が何点以上ならば,卵巣遮蔽をするほうが最終的な期待値が高くなるかを示すことができます(図2)。これらの数字は絶対的なエビデンスではありませんが,患者さんの決断を助けるために役立つツールとなります。

――患者さんからの反応はいかがですか。

神田 いまのような比較的シンプルな例だと,患者さんはかなり明確な答え方をしてくれます。いきなり「卵巣遮蔽をやりますか,やりませんか」という質問では患者さんは選択が難しいのですが,「あなたにとって卵巣機能が失われた生存は何点ですか」という質問なら回答率は高くなります。患者さんにいかに後悔のない決断をしてもらうか。そのためには,医療者は十分な情報を与える責任があります。私は,患者さんが十分な情報を知った上で,じっくりと考えてたどり着いた決断であれば,最終的な結果がどうであったかにかかわらず,それは「正しい」決断だったのだと考えています。臨床決断分析は決して目新しい概念ではないのですが,日常診療ではそれほど応用されていない印象を持っています。

――何が普及の妨げとなっているのでしょう。

神田 理由の一つに日本語の書籍がほとんどないという現状があります。PubMedで「Decision Analysis」という言葉を検索すると,かなりの論文数がヒットするのですが,Amazonで「決断分析」と検索してもほとんど出てきません。簡単な日本語の入門本があるといいと思います。

血液内科では化学療法を学ぼう

――ローテーション中の初期研修医に,血液内科で学んでほしいことはありますか。

神田 血液内科の研修では,血液疾患そのものだけでなく,化学療法の管理を学ぶことが非常に有用だと思います。薬剤の選択,投与量の決定においては,患者さんの全身状態の把握や腎機能・肝機能に合わせた薬剤量の調節が必要になります。また,化学療法に伴う有害事象に対して的確にマネジメントすることが必要になりますが,これは他の固形腫瘍などの化学療法にも応用できますし,綿密な全身管理によって身に付く輸液や電解質の管理もあらゆる診療科で役立ちます。血液腫瘍に対する化学療法は,他の固形腫瘍よりも強力に行うため有害事象も強く起こります。ですから,血液腫瘍の化学療法のマネジメントがしっかりできるようになれば,他の固形腫瘍の化学療法にも抵抗なく対応できると思います。また,免疫抑制患者の感染症管理においては,患者の免疫状態の把握方法,抗菌薬や抗真菌薬の使用方法などを学ぶことができます。実際,私が行っている臨床研究のかなりの割合を感染症対策が占めています。

 このほか腫瘍化の直接的な原因になっている遺伝子・染色体異常や,細胞表面マーカーを見ながら診断していく過程も非常に面白い経験になると思います。例えば,寛解に入った造血器腫瘍の患者さんで芽球がまだ3%残っている場合,これが正常の造血細胞なのか腫瘍細胞なのかを顕微鏡で判別することはできません。ところが,腫瘍特異的な染色体転座に由来するキメラ遺伝子をPCRで検出したり,フローサイトメトリーを用いて腫瘍特異的な細胞表面マーカーの発現パターンを検出したりすることで腫瘍の残存量を推測することができます。このようなことからも,血液診断学の進歩を感じ取ることができると思います。そして,血液疾患の病態を突き詰めていくと,生化学,生理学,免疫学の理解が必要となるため,自然に基礎の理解にもつながっていくわけです。

――最後に,血液内科をめざす若手へのメッセージをお願いします。

神田 血液内科では,治療の決断にあたって多くの情報を求めます。そのときに必要となるのは情報の内容を覚える記憶力ではなく,情報の質を評価する能力や,どこに重要な情報があるかを管理する能力だと私は考えています。そして,さまざまな情報を有機的に結びつけていく力が必要ですので,まずは枝葉末節の論文を読むよりも,レビューを読んで全体像を把握することをお勧めします。レビューは著者によって多少偏りがあったりするので,できれば複数のレビューを読むのが良いと思います。研修医の間は日本語の文献で構いませんが,少し余裕が出て英語で読めるようになったら米国血液学会(ASH)のホームページで『Hematology』という無料でダウンロードできる教育資料が毎年発行されていますので,それを読むと良いでしょう。

 これからの時代は,情報をいかにうまく扱っていくかということがますます大事になります。インターネット時代となり本が売れなくなったと言われていますが,情報を短時間で的確に得るためには書籍は今でも重要な価値を持っていると思います。ですので,良い本を見つけてたくさん読んでほしいと思います。

――ありがとうございました。

(了)


神田善伸氏
1991年東大医学部卒。同年,同大病院内科研修医。97年東大大学院修了。JR東京総合病院,都立駒込病院,国立国際医療センター,国立がんセンターなどを経て,2005年東大病院血液・腫瘍内科講師。07年より現職。エビデンスに基づく診療に並行して,新たなエビデンスを生み出すために数多くの臨床研究を推進している。著書に『血液病レジデントマニュアル』(医学書院),『EEBM造血幹細胞移植診療マニュアル――with臨床試験データ集』(日本医学館)などがある。医学博士。