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第2808号 2008年12月1日


対談
感染性心内膜炎の診療ストラテジー
More Blood Cultures
Save More Patients' Lives


David T Durack氏
デューク大学医学部顧問教授
菊池 賢氏
順天堂大学准教授
感染制御学・細菌学


 感染性心内膜炎は,「原因不明の発熱に漫然と抗菌薬を投与する」ことの弊害を何よりも如実に教えてくれる疾患である。その治療方針の決定においては,起因菌の確定が極めて重要であり,世界中で使用されている「Duke診断基準」では,複数セットの血液培養陽性によって持続的菌血症を証明することが推奨されている。「Duke診断基準」の作成委員(1994年当時)であり,感染症専門医として著名なDavid T Durack氏の来日を機に,菊池賢氏との対談を企画した。

(提供=日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)


適切な血液培養の実施には教育・啓蒙が最重要

菊池 日本では,感染性心内膜炎の診断,治療および予防に関して多くの問題があります。まず,診断に関しては血液培養の実施回数が非常に少ないことが最大の問題です。臨床医の多くは感染性心内膜炎を疑うべき患者の鑑別診断に感染性心内膜炎を想定せず,発熱患者に安易に抗菌薬を投与してしまいます。したがって,血液培養がほとんど行われていません。患者は2-3か所の医療機関を経てから,初めて感染性心内膜炎と診断されることも少なくありません。また,血液培養が2セット以上採取されることもまだまだ少ないのが現状です。

Durack これは日本だけの問題ではありません。血液培養が採取されない,あるいは採取のタイミングが遅れるといったことは,発展途上国で大きな問題となっていますし,米国でもしばしば見られることです。

 問題は,どうすればこうした状況を変えられるかです。米国では米国感染症学会(IDSA)や米国微生物学会(ASM),臨床検査標準委員会(CLSI)といった組織がガイドラインを提供しています。日本でも関連する学会等がガイドラインを提供することが必要でしょう。ただ,一般に医師は血液培養のセット数には関心を持ちませんね。これを変えるのは容易なことではありません(笑)。ですから,若手医師に対して,科学的根拠に基づく医療の重要性を強調することが非常に大切だと思います。われわれは微生物や感染症などの専門家グループに若手医師を交えて,血液培養のセット数と菌の検出率の相関について検討してきました。これもよい方法だと思います。

菊池 米国に比べて日本の医学教育には不十分な領域があり,特に微生物学および感染症学の領域でそれが言えます。感染症専門医の数もまだ少なく教育内容も標準化されていません。まずは,医学生とレジデントの教育と啓蒙が重要ですね。

■見逃される感染性心内膜炎,診断に注力を

Durack 感染性心内膜炎を疑うケースにおける血液培養陰性率は,日本ではどれぐらいですか?

菊池 およそ15-30%程度です1-2)

Durack それは高すぎるように思います。その多くは偽陰性なのではないでしょうか。私は本来の陰性率は5-8%くらいと考えています。培養陰性が多いということは,診断を下される前に抗菌薬が投与されていた結果,血液培養が陰性になったのではないかと推測されます。

菊池 同感です。原因微生物の同定,感受性検査が非常に重要な疾患ですから,診断前の安易な抗菌薬投与は慎むべきです。

Durack しかし,抗菌薬の適正な投与については,医師の教育が大変難しい。米国も同じです。われわれはガイドラインや教科書,メディアなどを通じ,微生物の薬剤耐性の問題を継続的に教育してきました。ここまで来るのに20年かかっていますが,状況は改善されつつあると思います。例えば,小児科領域について言えば,この5年間は発熱患者への抗菌薬投与がかなり減ってきています。

菊池 感染性心内膜炎を疑う場合は,まずは診断に注力すべきですね。

Durack そしてその際は,診断基準が曖昧とならないように,Duke診断基準を用いることが推奨されます(表1)。Duke診断基準では,血液培養で菌を検出することがとても重要となります。

表1 修正版Duke心内膜炎診断基準(Modified Duke Criteria)の要約

確定診断:大基準2項目,または大基準1項目+小基準3項目,または小基準5項目を満たす場合

<大基準>
1.血液培養による陽性
 ――典型的な心内膜炎の起因菌が2つの別々な血液培養から検出される
 ・連鎖球菌など,HACEKグループ
 ・黄色ブドウ球菌や腸球菌が検出され,他に感染巣がない場合
 ――検出菌にかかわらず,持続的に血液培養が陽性
 ・12時間以上の間隔をあけて採取された血液培養が2回以上陽性
 ・3回の血液培養がすべて,あるいは4回以上の血液培養のほとんどが陽性(最初と最後の採血間隔は1時間以上)
 ――1つの血液培養からCoxiella burnetiiが陽性か,抗IgG抗体titerが>1:800

2.心内膜病変の存在
 ――心エコーにより以下のいずれかが認められる場合
 ・弁またはその支持組織などに可動性の心臓内腫瘤が存在
 ・膿瘍
 ・人工弁の新たな部分的裂開
 ――新たな弁閉鎖不全(既存する心雑音の悪化や変化のみでは十分でない)

<小基準>
 ――素因:素因となる心疾患または静注薬物常用
 ――発熱:38.0℃以上
 ――血管現象:主要動脈塞栓,敗血症性肺梗塞,感染性動脈瘤,頭蓋内出血,結膜出血,Janeway発疹
 ――免疫学的現象:糸球体腎炎,Osler結節,Roth斑,リウマチ因子陽性
 ――微生物学的所見:血液培養陽性であるが大基準を満たさない場合,あるいは感染性心内膜炎として納得できる活動性炎症の血清学的所見
 ――心エコー所見:心エコーでは感染性心内膜炎を疑うが大基準を満たさない場合

<参考文献>
Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the Dukecriteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2000;30:633-638

 血液培養の前に抗菌薬を投与せざるを得ない場合もあるでしょう。ただその場合も,(投与されている抗菌薬の影響を取り除く)抗菌薬中和剤の入った培養ボトルが今日では使用可能です。患者の状況が許すならば,抗菌薬投与を一時中止して数日から1週間待ち,もう一度血液培養を試みることも有効な手段です。

増加する「医療関連心内膜炎」

菊池 バルトネラやレジオネラ,抗酸菌など,血液培養で検出することが大変難しい菌もあります。血液培養ボトルの改善に関して,何かアイデアを持っておられますか?

Durack よい質問ですね。バルトネラなど一部の菌には分子生物学的方法が適しているものもありますが,すでに現在市販されている培地の性能はかなり向上しています。

 より重要なのはもっと基本的なこと,すなわち血液培養を適切に実施することではないでしょうか(表2)。採血のタイミングを早め,より多くの検査を行い,より多くの血液を採取すること。これらが最も重要な要素だと思います。

表2 血液培養における最適な実践ガイドライン
    ――感染性心内膜炎疑いの場合
皮膚消毒 70%イソプロパノール,その後10%ポピドンヨード(乾燥させる!)
検体数 3検体(3つの異なる血管から採取する!)
採血量 12-20ml(それぞれの静脈から)
採血のタイミング 最初と最後の採血の間は少なくとも1時間空ける
ボトルの数 1検体あたり2本(血液量6-10ml/ボトル)
使用する
ボトルの種類
モニター機能付接続培養装置と抗菌薬吸着剤を含む好気と嫌気用液体培地(例えばバクテックレズンボトルと装置)
2008年Dr.Durack教育講演より

菊池 世界的に見て,感染性心内膜炎の原因微生物の内訳は変わってきています。viridans group streptococciは減る一方で,MRSAやMRCNS,カンジダが増加しており,院内で発生していると思われる感染性心内膜炎は増加しています。

 また日本では高齢化の背景もあり,医療機器による心内膜炎――例えば人工弁やペースメーカ,近年では埋め込み型除細動器に起因するものが増えてきています。

Durack 米国でも医療機器による心内膜炎は,間違いなく増加しています。このことはまた,古典的な医療関連疾患であるMRSA感染症が増加していることを意味しています。世界で見られるのと同じ状況を,日本も経験されていることでしょう。

 それに,これは院内に限った話ではありません。日帰り手術や人工透析,在宅医療を受けている患者でも心内膜炎が多く見られるようになりました。私はこうしたものを含めて「医療関連心内膜炎」と定義したらどうかと考えています。

■常に標準的な治療から始め,評価を行う

菊池 では次に,感染性心内膜炎の治療について討議しましょう。

Durack 私は常に標準的な治療から始めたいと思っています。なぜなら,標準的な治療であれば,アウトカムを評価することができるからです。特に心内膜炎の場合は,合併症が出る確率が高く死亡率も高いため,常に標準的な治療から始めるべきです。心不全を呈していたり,まれな微生物が起因菌の場合には特別な治療を試みたらよいでしょう。

菊池 例えば,黄色ブドウ球菌性心内膜炎に対して抗菌薬を用いる場合,特に人工弁心内膜炎の場合ですが,ST合剤またはリファンピシンを併用するのは妥当でしょうか? 人工弁心内膜炎の場合,しばしば再手術が不可能で,抗菌薬投与のみで治療せざるを得ないケースに遭遇します。

Durack 黄色ブドウ球菌感染に関する限り,私は併用薬剤の選択には重きを置きません。

 もし血液培養が陽性で標準的治療がうまくいかない場合は,まず抗菌薬の感受性,次に膿瘍の有無,そして手術の可能性を知りたいと思います。ある種のケースではST合剤やリファンピシンが確かに有用でしょうが,この点について私は十分な確信がありません。

菊池 カンジダ性心内膜炎は死亡率が高く,重篤な合併症を発症することも多く,治療が非常に難しいのですが,これに対する併用療法についてはいかがですか?

Durack その前に外科手術を検討します。例えば高齢でカンジダを発症,手術が不可能な患者の場合なら,長期にフルコナゾールを使い効果を見ることにします。私自身は長期にわたってアムホテリシンを使うようなことはしません。毒性が強すぎ,デメリットのほうが大きいと思うからです。

菊池 なるほど。viridans group streptococciによる感染性心内膜炎の治療戦略についてはいかがでしょうか。米国では外来治療も一般的に行われるようになってきましたが。

Durack この10年間,米国でわれわれは「ペニシリンとアミノグリコシドを使用したら,入院治療は2週間で十分」と主張してきました。いまだに多くの臨床医は警戒感を持っていますが,少しずつその認識も変わりつつあります。警戒感を抱く医師に対しては次のように提言します。「合併症のない患者は家に帰し,在宅で3-4週間,1日1回セフトリアキソンを投与しよう。それで心配はない」と。

 ゲンタマイシンは副作用があるため,在宅においては投与しません。そうやって在宅で治療を続けたほうが,医療関連感染症やMRSA感染を避けられるので,患者にとってより安全です。医療費の観点からもよいだろうと思います。

菊池 その通りですね。

Durack 入院するということは,患者にとって危険なことなのです(笑)。患者に合併症がなく,抗菌薬が有効で,家族などのサポートシステムがある。すべてが良好な状況ならば,数日のうちに病院から帰宅することだってできます。

菊池 それはいいアイデアだと思います。

変化する予防戦略

菊池 最後に「予防」についてもお聞きしたいと思います。米国心臓病学会(AHA)の感染性心内膜炎ガイドラインが2007年に大きく変更されたことに,私は大変驚いています。従来行われてきた歯科処置に伴う予防的な抗菌薬投与などは,今日では推奨しないということになるのでしょうか? 現場の医師や歯科医師たちのとらえ方・反響はいかがでしょうか?

Durack 感染性心内膜炎の予防においては,3つの時代がありました。最初は,経験主義的時代(1948-72年)です。心内膜炎は悪性疾患ですから,予防のために抗菌薬が使われました。

菊池 William Oslerが“Malignant endocarditis(悪性心内膜炎)”と名付けていた時代ですね。

Durack 次に実験的証拠に基づく時代(1973-95年)が来ました。抗菌薬が動物(ウサギ)の心内膜炎の予防に100%効果があることが確かめられました。AHAは抗菌薬の予防投与を促進しようと考えました。1975年から95年までの20年間は,皆が抗菌薬を予防のために使用しました。

 そして,科学的根拠に基づく診療の時代(1995年-)となります。研究と試行を重ねた結果,予防が有効であることを示すエビデンスが見つからないものもありました。例えば,抜歯前後で菌血症の頻度は変わらないという報告もありました。他方,予防投与を推奨するエビデンスはあっても,費用対効果の点で問題があるものもあります。例えば,歯科治療によって心内膜炎に罹患する可能性はありますが,これを予防することは費用対効果の点で問題があると考えています。

 AHAの新しいガイドラインが述べているのは,「心臓障害を持つ患者への集団的な予防的投与を廃止し,心内膜炎とその転帰に対して高いリスクを持つ患者に対してのみ,高度に選択的な予防的投与を行うことを継続すべきである」ということです。このことは,以前に行われていた予防的投与のほとんどは,もはや推奨されないということを意味しています。私自身は上述の3つの時代のどれも経験し,その経験に基づき,AHAのガイドラインを支持しています。

菊池 感染性心内膜炎予防に関するワクチン投与についてはどうお考えですか。

Durack これはよいトピックスだと思っています。一般にブドウ球菌に対するワクチン投与はよい研究課題です。この臨床試験が非常に難しいのは事実ですが,菊池先生のような専門家がブドウ球菌に対する有効なワクチンを見つけることができるかもしれない。私はワクチンに関する研究が継続されることを期待しています。

菊池 大変興味深いお話をありがとうございました。

参考文献
1)Nakatani S, Mitsutake K, Hozumi T et al. Current characteristics of infective
  endocarditis in Japan-An analysis of 848 cases in 2000 and 2001. Circ J, 67: 901-905, 2003.
2)菊池賢:感染性心内膜炎の起因菌と治療.化学療法の領域19(6):927-932, 2003.


David T Durack氏
1969年ウエストオーストラリア大医学部卒。オックスフォード大,ハンマースミス病院などで研修後,17年間にわたりデューク大の感染症科と国際健康科のチーフを務める。在任中には感染性心内膜炎の診断基準として「Duke診断基準」を発表した(1994年)。主な研究テーマは,細菌及び真菌による宿主寄生相互作用と化学療法。米国感染症学会,米国微生物学会などの評議員にも選出されている。ベクトン・ディッキンソンのメディカルアフェアーズシニアバイスプレジデント,臨床開発ダイレクター。

菊池 賢氏
1985年信州大医学部卒。東京女子医大中央検査部・第2内科助手,メモリアルスローンケタリングがんセンター留学,ロックフェラー大留学,東京女子医大講師などを経て,2007年より現職。21世紀COEプログラム「病院感染予防のための国際的教育研究拠点」(拠点リーダー=平松啓一氏)メンバー。日本感染症教育研究会(IDATEN)のアドバイザーとして,若手感染症医の育成にも取り組む。