【座談会】 神経疾患治療の過去・現在・未来
高橋 良輔氏 京都大学 大学院教授	水澤 英洋氏 東京医科歯科 大学大学院 教授 ＝司会	祖父江 元氏 名古屋大学 大学院教授	中島 健二氏 鳥取大学教授

　近年，神経学の発展は目覚ましい。病態研究や治療薬開発，治療デバイスの進歩により，かつては病因が不明で，著効を示す治療法がないために“神経難病”とされていた疾患に対しても，根治療法・対症療法を含めた治療法の選択肢が広がっている。また，各疾患の診療ガイドラインの整備も進み，エビデンスに基づいた医療を行うことが可能になった。

　本座談会では，神経内科領域で臨床・研究の第一線に立つ4氏が，神経内科医療の過去・現在・未来を俯瞰した。

水澤　このたび『今日の神経疾患治療指針』が，1994年発行の初版から約19年の時を経て，改訂されることになりました。編集に携わって実感したのは，年月とともに神経内科医療も大きく進化してきたということです。今回，第2版の発行を機に，神経内科医療の過去を顧みて，現状を再認識し，未来に残されている課題を考えてみたいと思います。

病態解明により，標準化された神経免疫疾患治療が可能に

水澤　私が今でもよく覚えているのが，初めてCTスキャンの画像を見たときのことです。英国EMI社の頭部CTスキャンの日本初導入は，私の卒業年度である75年。当時の画像の輪郭はガクガクでしたけれど，それでも映し出された画像を見て「こんなにもわかるのか！」と皆一様に驚きました。

祖父江　脳卒中学会で披露されたCT画像には，まさに“黒山の人だかり”といった具合で，非常に高い注目が集まっていたことを覚えています。

水澤　こうして神経内科医療を振り返ってみると，昔は機器だけでなく薬剤も発達していませんでしたし，エビデンスも乏しかった。そういう意味では，治療や診断は決して十分なレベルに達していなかったのかもしれません。

祖父江　かつては神経免疫疾患においても，疾患概念が明確にされておらず，病態の区別をすることなく治療に当たっていた状況がありましたよね。

水澤　ええ。私が医師になりたてのころ，ギラン・バレー症候群の患者を診るのに苦労した記憶があります。当時はまだ慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy ; CIDP）も，それぞれの症状によって，「ataxic form」など別々の名称がつけられており，急性・慢性を混在して診ている状態でした。診断をつけるにしても，治療を選択するにしても，エビデンスを示すような論文は少なく，一つひとつの文献に当たって「この患者にはどの方法がベストか」と比較・検討しながら行っていました。

祖父江　当時，CIDPに対しては，その必要性がわからぬままに副腎皮質ステロイドが使われていたように記憶しています。しかし，80－90年代前半にかけて副腎皮質ステロイドの他，免疫グロブリン大量療法（IVIg）などの治療薬に関するエビデンスが出され，そのあたりからようやくシステマティックな治療を行うことが可能になったと思います。

水澤　重症筋無力症（Myasthenia gravis; MG）も，疾患としての定義は古くから確立されていたものの，治療法という面では十分なエビデンスはなかったのではないでしょうか。

高橋　当時のMG治療におけるエビデンスの少なさは，80年の『J Neurol Neurosurg Psychiatry』誌に掲載された総説^1）でも指摘されています。実際に私も，副腎皮質ステロイド，免疫抑制薬，抗コリンエステラーゼ薬（ChEI）の使い分け，胸腺摘除術や血漿交換に関する指針が定められていなかったため，経験豊富な先生の指示に頼っていました。

祖父江　その後，各疾患の病態が明確になるとともに，病態を取り入れた診断基準や治療法が整いました。現在では日本神経学会，日本神経治療学会，日本神経免疫学会などによって各疾患の治療ガイドラインも作られ，かなり標準化された治療ができるようになっています。

　いまでも個々の患者さんに最適な治療法を考えるという点では「手探り」と言えるのかもしれませんが，エビデンスというバックボーンがあるのは大きな進歩です。

パーキンソン病治療薬の進歩に伴い，治療範囲も拡大

水澤　パーキンソン病治療では，どのような変化が見られていますか。

高橋　パーキンソン病の病因はいまだ不明で，現状ではドパミン神経の細胞死を抑制する神経保護治療の方法も見つかっていません。ただ，治療法の進歩により，身体機能および生命予後の改善が図られており，治療の質そのものは著しく向上してきたと言えます。

祖父江　昔はパーキンソン病の治療薬もL－ドパ製薬の1種類しかなく，その方法だけで治療に当たるしかありませんでしたね。

高橋　ええ。しかし，現在では，L－ドパ製薬長期服用で問題となるウェアリングオフやジスキネジアを起こしにくいドパミン受容体作動薬が登場し，その種類も6種類に上っています。また，L－ドパ製薬の作用を助けるMAOB阻害薬やCOMT阻害薬，さらには非ドパミン作動性の作用機序を有するゾニサミドなども使用できるようになりました。

　一方で，こうした薬剤の副作用として心臓弁膜症，突発性睡眠，衝動制御障害，下肢の浮腫の存在も明らかになっており，薬物療法のベネフィットだけでなくリスクに関する知見もかなり蓄積されています。

水澤　薬物療法以外にも有効な治療法はあるのでしょうか。

高橋　凝固術や脳深部局所に電気刺激を与える脳深部刺激術（Deep Brain Stimulation ; DBS）などの手術療法は大きく進歩し，薬物療法で改善が図れない症例にも有効な治療法となっています。

水澤　薬物療法，非薬物療法ともにさまざまな選択肢が生まれたことで，一人ひとりの患者に合わせた，きめ細かな治療が可能になってきたということですね。

高橋　ええ。治療法の進展により，発症早期の患者さんには「薬で症状をコントロールすることで，これから10－15年はお一人でも生活できます」と予後説明できるようになったことには，隔世の感すらあります。

中島　パーキンソン病治療においては，治療法の進展とともに，薬剤の副作用や進行期の諸症状への対応も求められるようになってきたのではないでしょうか。

高橋　そうですね。治療の対象となる症状の範囲が広がってきたと言えるのかもしれません。

　特に精神症状や自律神経症状など「非運動症状」への対応の重要性が認識されるようになり，2011年に作成した日本神経学会「パーキンソン病治療ガイドライン」における「クリニカル・クエスチョン」の実に3分の1は，非運動症状の治療に関する疑問でした。

中島　パーキンソン病患者にみられる幻覚・妄想や興奮といった症状への対応に神経内科医が慣れてきたことの副次的効果として，認知症の行動・心理症状（Behavioral and psychological symptoms of dementia ; BPSD）に対しても多くの神経内科医がより積極的に取り組むようになってきたのではないかと感じています。

水澤　かつては精神科医に任せがちだった精神症状への対応もできるようになったということですね。

中島　ええ。そういう意味では，パーキンソン病治療の進歩は，広い範囲での神経内科医療の底上げを図ったとも言えるのではないでしょうか。

社会的にニーズが高まってきた認知症疾患治療

水澤　非常に大きく変わった領域として，認知症疾患が挙げられます。かつては「痴呆」と呼ばれ，精神科領域の疾患として診られることが多かったのですが，病態解明が進むとともに認知症に対する認識も変化し，神経内科医も診るようになりました。

　かつてはアルツハイマー型認知症も，神経内科や精神科の専門医の間でさえ，臨床現場で出合う頻度の少ない疾患だと考えられていた状況がありました。

中島　私が臨床に出始めた80年ごろのことですが，もの忘れを訴える患者さんをアルツハイマー病ではないかと疑い精神科のベテラン医師に相談したところ，「アルツハイマー病とは珍しい疾患だ」と言われたのを覚えています。

水澤　しかし，高齢化とともに認知症疾患患者は増加し，今や認知症対策は社会的にも関心の高いテーマです。各方面で研究が進んでいるのではないでしょうか。

中島　最近では，画像検査などによって認知症の原因疾患の診断を行う試みや，認知症を来す疾患の診断マーカーの開発も進んでいます。05年から米国では脳画像診断の先導的研究を行うAlzheimer's Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）が開始され，日本でも07年から全国38施設の臨床施設でJ-ADNIをスタートしています。

水澤　20年ほど前にはアルツハイマー病の治療薬もありませんでしたが，現在は複数の薬剤が登場しています。

中島　認知機能障害を改善させる薬剤の開発と，それとともにBPSDに対する治療薬が大きく進歩してきました。

　まず，現在使用できるアルツハイマー病治療薬は，ChEIのドネペジル，ガランタミン，リバスチグミン，NMDA受容体拮抗薬メマンチンの4種類が挙げられ，これらの薬剤のアルツハイマー病患者に対する認知機能やADLなどに対する症状改善・進行抑制作用が報告されています。また，非定型抗精神病薬がアルツハイマー病患者のBPSDや不安，幻覚，妄想などに対して有効だと示されています。

水澤　多種多様な薬剤が使用でき，われわれが取り得る治療戦略も充実してきたということですね。

中島　ただ，いずれの薬剤も個々に特徴を持っており，有害事象を生じる可能性もあります。薬剤の効果を最大限に引き出すために，患者の状態を細部までみる観察力と，それに即した薬剤を使い分ける知識が必要になったとも言えます。

　また，患者の多くは高齢者であり，さまざまな合併症を起こすリスクも高いため，正確な内科的評価が欠かせません。認知症の診断，評価に終始するのではなく，患者の全身を診て，その後の生活を見据えた治療とケアを実践できなければならないのです。

水澤　選択肢が増えたぶん，われわれ神経内科医の責任も増したわけですね。

祖父江　厚労省が13年度から開始した「認知症施策推進5か年計画（オレンジプラン）」では，認知症医療の場を病院中心から在宅中心へと移行する方向性を示しています。こうした体制を支えるために，例えば神経内科医が認知症のケアを困難にさせるBPSDのみられる患者の“受け皿”になるなど，積極的に取り組むべきなのではないでしょうか。

水澤　そうですね。認知症患者と家族を支える連携体制の構築や，地域のかかりつけ医の方々に対する教育的支援など，さまざまな形で担うべき役割があると思います。超高齢社会が到来し，今後も認知症患者の増加が予想されるなか，社会の要請に積極的に応えていかなければなりません。

QOL向上を支援する機器の開発が進んだALS

水澤　筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis ; ALS）は未だに難病中の難病として挙げられ，他の神経変性疾患の進歩の様子とも状況を異にしている印象です。

祖父江　ええ。現在，ALS治療薬剤として承認が得られているのはリルゾールの1種類のみです。この薬剤も，市販後の調査では3か月の延命効果に寄与すると認められているものの，その効果は限定的で目に見えた改善は得られていません。リルゾール以外の薬剤の臨床試験も世界的に進められているのですが，よい結果は出ていないため，臨床現場への導入には至っていないのが現状です。

中島　治療薬という点では確かに顕著な進歩は見られないかもしれません。しかし，分子生物学や生化学的な研究などの発達により，少しずつではありますがALSの本態に迫っており，疾患への理解は深まってきているのではないでしょうか。

　また，かつてはあまり問題視されていなかったALS患者の疼痛緩和を含めた緩和ケアへの関心も高まっており，現在では患者さんのQOLを高めるALS医療の在り方がさまざまなかたちで検討されています。

祖父江　そうですね。例えば，ALS患者が日常生活で利用できる機器として，導入後も会話や食事の経口摂取が可能である非侵襲的陽圧換気のBIPAP （Biphasic positive airway pressure），移動時に使える携帯用の人工呼吸器といった機器が開発されました。

水澤　根治的治療が困難であっても，さまざまな工夫を凝らすことで患者さんのQOL改善につながる。これらはガイドラインにも示されており，エビデンスレベルとしても高い評価が得られています。われわれ医師はこうした事実をしっかりと認識し，根治的治療の研究に力を注ぐだけではなく，目の前の患者さんが希望を持って生活することができるような工夫も考えていかなければなりません。

治験のパラダイムシフトが求められる

水澤　祖父江先生は，ALSと同じく運動ニューロン疾患で難病とされる球脊髄性筋萎縮症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy ; SBMA）のトランスレーショナルリサーチを進めていらっしゃいます。

祖父江　私たちは，前立腺がんの治療薬であるリュープロレリンがSBMAの根本治療につながるのではないかと考え，検討を重ねてきました。

　まず，動物モデルを用いた検討，SBMA患者に切り替えた第二相試験では良好な結果を得ることができました。そして第三相試験として多施設共同医師主導治験を進めたところ，全体の被験者を対象とした解析では運動機能に対する効果は明らかにならなかったものの，発症10年未満のサブグループに嚥下機能などの改善が見られ，発症後の経過年数が治療効果に影響することが示唆されました。現在は，当局の指導も受け，追加の第三相試験を小規模で行い，承認をめざしている段階です。

水澤　本研究は，神経変性疾患の変性過程そのものを抑止する治療薬の開発につながる，貴重な取り組みと言えます。研究においては，さまざまな面で困難があったのではないですか。

祖父江　そうですね。研究を通して特に感じたのは，神経変性疾患治療薬の治験の方法論を見直す必要性です。

　現在の糖尿病や高血圧，脳卒中などの治療薬で用いられる一般的な治験では，短期間の試験で症状の寛解や緩和といった有効性が示されることが有効性の評価基準になっています。しかし，神経変性疾患はもともと症状の進行が緩徐で，発症前に病態が進行しているため，短期間での症状改善はあまり期待できません。さらに対象となる患者数も多くない。こうした条件があるなか，同様のデザインで組まれた試験で正確な薬効を見極めるのはなかなか困難です。現在主流となっている治験の考え方は，神経変性疾患の治療薬の有効性を評価するにはなじみにくいと感じています。

水澤　なるほど。従来の治験のデザインとは異なる，治療薬の開発・承認のストラテジーを検討する必要があるのかもしれません。

祖父江　ええ。その点では，もしかしたら高血圧予防に関するエビデンスが構築された過程は参考になるのではないかと思っています。高血圧予防は脳卒中や心筋梗塞など広い疾患の予防にもつながるとされていますが，それらのスタディが生まれたのは“降圧剤を実際に長期間使ってみたから”にほかなりません。つまり，降圧剤の薬効が「血圧を下げる」ことだけで，その他のベネフィットが明確でない段階で承認され，長期的に使用されたことで初めて，多くの疾患予防につながるという効果がデータとして明確になったのです。

　もちろんやみくもに薬剤を使ってみるわけにはいきませんが，例えばこうした長期間の予防的使用から薬効を評価する方法が，神経変性疾患治療薬開発のストラテジーとして求められているのかもしれません。

高橋　神経変性疾患の治療研究を成功させるためには，病態を忠実に再現する疾患動物モデルの作製と，新たな分子標的の発見が重要なポイントになることが，祖父江先生の研究から示されたと感じています。さらなる課題としては，いまお話に挙がった新たな治験のデザインの他，超早期のバイオマーカーの発見・開発が挙げられるのではないでしょうか。

　神経変性疾患は，臨床上に神経脱落症状が見られるときにはすでに神経変性過程がかなり進んでいることから，可能な限り早期の治療介入開始が望まれます。昨今，超早期バイオマーカーを使って疾患発症前から治療介入を行い，発症そのものを抑え込む「先制医療」という考え方が注目されていますが，神経変性疾患はどの疾患を取り上げても「先制医療」に適した対象と言えるのではないでしょうか。

　実際にパーキンソン病の研究においても，運動症状を発症する5－10年前から神経脱落が始まることを踏まえ，いかに早期・発症前診断のためのバイオマーカーを見つけていくかが鍵になると考えられています。

祖父江　非常に重要な指摘だと思います。さらにもうひとつ，各疾患の症状や進行度合いを測定するための臨床的な評価項目や，バイオマーカーとなるものが，時間とともにどのような経過をたどっているのかを明らかにするという課題もあります。

　例えば，ALSの進行や予後は，患者によってかなりバラつきがあるものの，自然経過をきちんと調査したデータは少ないのが現状です。対象のバラつきを考慮せず，すべて一緒に臨床試験を行っているため，正確な比較・評価が困難であり，期待する結果を得ることも難しくなっています。それがALSの治療薬が生まれづらい背景にもなっていると思います。

　今後，希少疾患の治療薬の開発戦略を考える上でも，患者のレジストリーシステムを構築し，国内における医師主導の臨床試験や治験，国際共同試験を推進していく必要があるでしょう。

水澤　今後の神経変性疾患研究の課題として貴重なご指摘だと思います。

■神経内科医療のさらなる発展をめざして

水澤　今回はいくつかの疾患に絞ってお話ししましたが，どの疾患を取ってみても神経内科医療は大きく変わったと感じました。最近では遺伝子治療の実用化や，再生医療という新たな可能性を秘める治療法の研究も進んでおり，今後ますます神経内科医療の発展が期待されます。

　最後にまとめとして今後の展望や，若手医師に対する期待をひと言ずつお願いします。

高橋　私も本日のお話を通して，診断も治療も目覚ましく進んだとあらためて感じました。その背景を考えてみると，基礎研究と臨床研究がうまく結びついたことにあるのかもしれません。しかし，まだまだ解決しなければならない課題が多いのも事実です。昨今，神経内科臨床に魅力を感じて神経内科医をめざす医師も増えています。そういった若い医師には，この機運を活かしてさらに基礎研究と臨床研究をシームレスに結びつけるよう努力して，新たな治療法の開発に挑んでいただきたいと思います。

中島　神経内科医療の発達によって，神経疾患患者の生存期間の延長が達成されています。そうしたなか原疾患に認知症が合併する進行期や，BPSDへの対応が求められるなど，新たな課題が次々と生まれてきています。つまり，神経内科医療の発達とともに，神経内科医の役割は拡大していると換言できます。医師としての責任を認識し，一人ひとりが研さんを積み重ねていく必要があります。

祖父江　若い方には，疾患の完治・克服をめざす姿勢を持ってほしいと思っています。現状では基礎研究の成果が，患者へ十分に還元されているとは言えません。従来の治験・研究の進展に加え，新たな治験のストラテジーを導入することで，臨床の場で活用できる治療法開発につなげてほしいと思います。もちろん神経疾患の根本治療への道のりは困難ですが，この10－20年で確実にその領域へ踏み込めるはずです。

水澤　本座談会が神経内科医療のさらなる発展の第一歩となればうれしいですね。本日はありがとうございました。

（了）

参考文献
1）Rowland LP. Controversies about the treatment of myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1980 ; 43（7） : 644-59．

祖父江元氏 1975年名大医学部卒。81年愛知医大第四内科講師，82年米ペンシルバニア大研究員を経て，95年名大神経内科教授，2000年より同大大学院神経内科学教授。日本神経学会理事，日本神経治療学会理事，日本末梢神経学会理事など役職多数。神経変性疾患研究が評価され，05年時実利彦記念賞，07年中日文化賞を受賞している。

水澤英洋氏 1976年東大医学部卒。84年筑波大臨床医学系講師，86年米アルバートアインシュタイン医大モンテフィオーレ病院研究員，96年東京医歯大神経内科教授を経て，99年より同大大学院脳神経病態学分野教授。同大脳統合機能研究センター長，同大病院副院長を兼務する。日本神経学会代表理事，日本神経感染症学会理事長，日本医学会評議員など役職多数。

中島健二氏 1977年鳥取大医学部卒。81年同大病院，95年同大医学部脳幹性疾患研究施設脳神経内科部門教授を経て，2009年より同大医学部脳神経医科学講座脳神経内科学分野教授。日本神経学会理事，日本神経治療学会理事，日本認知症学会理事，日本頭痛学会理事など役職多数。「認知症疾患治療ガイドライン」作成合同委員会委員長を務めた。

高橋良輔氏 1983年京大医学部卒。86年都立神経病院，89年都神経科学総合研究所などを経て，95年京大大学院で博士（医学）取得。95－99年米バーナム研究所研究員，99年理研脳化学総合研究センター運動系神経変性研究チーム・チームリーダーを経て，2005年より京大大学院脳病態生理学講座臨床神経学教授。日本神経学会理事，日本神経治療学会理事など役職多数。「パーキンソン病治療ガイドライン」作成委員会委員長を務めた。