【対談】 心腎連関の新展開 腎臓の視点から心臓をみる

小川 哲也氏（東京女子医科大学東医療センター内科教授） 藤生 克仁氏（東京大学大学院医学系研究科先進循環器病学特任准教授）

　医学の発展とともに専門分化が進む一方で，臓器を複眼的に見る必要性が強調される。脳と腸，腸と肝臓など種々の臓器連関が発見され，こうした臓器同士のメッセージのやりとりが身体を成り立たせる一面があるためだ。

　中でも心臓と腎臓の連関は臨床上の知見として早くから注目を集め，心腎症候群と呼ばれるようになった。血糖降下を促す糖尿病薬として販売されるSGLT2阻害薬が心・腎機能障害患者の予後を改善するとの報告が相次ぐ。米国では2019年版の糖尿病診療ガイドラインにおいて腎機能保護と心血管イベント予防にSGLT2阻害薬が推奨された。SGLT2阻害薬の心不全・腎臓病への適応拡大をめざした研究も進むなど新たな展開を見せる。

　全身を巡る血液の恒常性維持に関与する腎臓と，その運搬に関与する心臓は互いにどう影響を及ぼすのか。循環器内科から腎臓内科へフィールドを変えた小川氏と，循環器内科医として腎臓に注目する藤生氏が，臓器間ネットワークの要とも呼ばれる腎臓の視点から，そのメカニズムと臨床に与える影響を議論した。

小川　心臓と腎臓の連関が注目されるようになったのは，腎機能が低下した患者では心不全の治療がうまくいかなかったり，慢性心不全の患者に慢性腎臓病が併発したりするケースが高頻度で見られたためです。私を含め，多くの人が臨床で感じる事象です。

藤生　そうした臨床での気付きから心臓・腎臓の連関を明らかにする研究が進みました。Shulmanらの論文^1）ではクレアチニン値が高い，つまり腎機能が低下した人ほど生存率が低いと示されました（図1）。NEJM誌の別の論文^2）でもやはり，eGFR値が低く，腎機能が低下している患者にイベントが起こりやすい（図2）。個別の疾患として心血管疾患を見ても同様の傾向です。心不全が全身疾患とも呼ばれること，ほとんどの心臓病治療薬が全身に作用することを考慮して「全身状態を回復しながら“ついでに”心臓を良くするアプローチ」として注目すべき臓器を検討していた時にこれらの論文を読み，腎臓と心臓の連関に着目しました。

図1　クレアチニン値別の累計死亡率の推移（文献1改変）

図2　心筋梗塞患者の推定死因とeGFR値（文献2改変）

小川　私もかつては循環器内科医として高血圧に関心を寄せていました。勉強する中で血行動態をみるには腎臓を専門にするほうが望ましいと考えるようになり，腎臓内科医に転向しました。私も藤生先生も，腎臓と心臓の視点から臨床・研究を行う者のひとりです。

血液循環を通して体内を見る

小川　腎臓と心臓，どちらかが悪くなればそれに伴ってもう一方も悪くなる関係にあることはどうも間違いないらしい。この病態には心腎症候群と名前が付き，臨床研究・基礎研究が進められました。最近では，糖尿病治療薬のSGLT2阻害薬が腎機能保護，さらに心血管イベントの予防効果を発揮するとの報告が相次いでいます^{3, 4）}。心臓と腎臓を結ぶメカニズムの解明がますます期待されます。

藤生　心臓から腎臓への働き掛けについては，腎臓からの働き掛けに比べて基礎研究が進んでいます。例えば，心機能が低下して心不全になると，心臓からの心拍出量の低下が腎血流低下を引き起こし，急性腎不全を発症します。両者のつながりを考えても，血液輸送によって心臓が腎臓を助けていると想像しやすいです。では逆に，腎臓から心臓へはどのようなメカニズムで影響を与えていると考えられていますか？

小川　心腎連関を説明する因子として私たち腎臓専門医は，①体液の異常，②内皮細胞障害を挙げています。①は，腎臓が体液の調整器官なので想像しやすいでしょう。長年臨床を行って感じたのは，腎臓内に流入する体液＝血液を感知して，その血液をもとに体全体を腎臓が見ていることです。体内の状況をセンシングする器官として，血液を見て体液調整のシグナルを放出している。

藤生　腎臓がセンシング器官であるとは進化的にしばしば言われます。先生はなぜその考えに至ったのですか。

小川　例えば心不全のときは心臓からの血液の流出量が減っている，つまり腎臓では虚血状態と感知します。血圧を上げると体全体に血液が行きわたるよう調整可能となることから，心不全時の血圧上昇の意味をとらえられます。逆に体液が多い状態だと感知すれば利尿ホルモンの放出を促し，全体のボリュームを調整します。体に毒となる物質を排出するのも腎臓の役割です。

藤生　水の貯留によって引き起こされる心不全から心臓を保護する仕組みですね。血流は，心臓が腎臓を助けるものであり，腎臓が心臓を助ける物質を届けるための道としての機能もあるということでしょうか。

小川　ええ。例えばエリスロポエチン（erythropoietin：EPO）のような心臓保護作用のある物質も腎臓内で産生されます。保護物質の放出能と毒素の排出能が老化などの要因で衰えることで心機能低下をもたらすと考えています。

藤生　水だけでもギブアップする心臓に毒素も貯留しては心機能のさらなる低下が招かれるでしょう。尿毒素の類いが心筋細胞に悪影響を及ぼすと多くの論文で検証されています。

　最近気付いたのは，利尿薬投与中にナトリウム濃度が急に下がったり，低ナトリウム状態から回復しなかったりする症例があり，そうした人たちの予後が悪いことです。腎臓でのナトリウムのセンシングやシグナル放出の異常が原因となって，予後の規定につながっているのでしょうか。

小川　ナトリウムに関してはわかっていないことが実はまだ多いのです。低ナトリウム濃度の状態が腎機能に影響を与えることはよくわかっているものの，ナトリウム濃度の低下自体が悪影響を及ぼすのか，ナトリウム濃度を下げるシグナルや体液バランスが悪いのか，まだまだ研究の余地が残っています。ただし，言えるのは，腎臓が出すシグナルが必ずしも心臓を保護する方向に作用しない可能性があることです。

多臓器連関のハブとしての腎臓

藤生　体液調節は，腎臓の役割を考えてイメージしやすかったのですが，血管内皮障害はどのように腎臓や心腎連関と結び付くのでしょう。

小川　腎臓内で血管内皮障害が起きて動脈硬化が惹起され，eGFR値低下＝腎機能低下を招くと考えています。動脈硬化は心不全，あるいは高血圧などの体液調節障害にもつながります。腎機能を測るeGFRは血管内皮障害の程度を測る指標でもあるのです^5）。最近私が注目しているのはこの機序です。

藤生　循環器領域でも，eGFRは腎臓だけでなく全身の内皮機能の状態を表すサロゲートマーカーのようだと考える医師が出てきました。例えば心房細動のアブレーション治療を施す際，eGFR値を確認しながら進める流れがあります。これは，eGFR値が低いほどアブレーション治療の成績が悪いという報告が相次いでいるからです。さらに，循環器臨床の全体においても，eGFR値が1年間で急激に下がった人の生命予後が悪いと臨床で経験します。eGFR値が生命予後と関係するのも，血管内皮障害のためでしょうか。

小川　それは私たちも知りたいところです。血管内皮障害を誘引する因子は多数あり，研究はまだ発展途上です。例えば，その要因としてかつて私は血圧に注目し，心腎症候群の生命予後に強く関与すると考えていました。レニン―アンジオテンシン―アルドステロン系に作用する降圧薬が上市したときは，これで患者さんの心臓・腎臓の機能回復を実現できると喜んだものです。ところが，この系を阻害して血圧をコントロールしても臨床上回復できる腎機能には天井があり，心血管イベントを思いの外抑止できないとわかりました。近年行われている多くの大規模研究でも腎機能を有意に抑制できていません^6）。

藤生　血圧だけが，血管内皮機能を低下させて生命予後を規定する確たる要因ということではないのですね。他に候補となる因子は考えられていますか。

小川　今私は，炎症が腎機能と生命予後を結ぶと仮説を立てています。近年，eGFRよりもさらに腎機能と相関性が高いタンパク質として，尿細管に分泌されるウロモジュリンが血清にも存在し，その濃度が重要であることがわかってきました。尿中ウロモジュリンは尿路感染時に増加し腎機能保護に働くとされています。また，体内で感染が起きやすい腸管での感染に伴う炎症が腎機能低下に関与するかにも注目しています。

藤生　腸管での炎症が腎臓に波及するということですか？

小川　多くの可能性がありますが，血管内皮障害を介する系を推測しています。感染によって腸内細菌叢のバランスが崩れると通常は免疫応答が起こる。免疫応答により炎症が惹起された結果として起こる血管内皮障害によって生命予後に影響を与える「腸腎連関」を想定しています。

藤生　今でこそ脳腸相関など多臓器間ネットワークに注目することも増えましたが，その先駆けであった心腎連関にも広がりがありますね。心臓の場合は骨格筋や脳，造血臓器とのネットワークに関する報告があります。

小川　脳や腎臓と心臓との連関はしばしば聞きます。造血臓器はどう関与しているのでしょうか？

藤生　例えば貧血は心不全の悪化と直結します。また私の研究では，造血臓器，特に，単球と単球から分化して組織内に入る組織マクロファージに着目しています。2017年には，心臓にストレスが掛かったときに，そのストレスが神経を介して脳を経由し腎臓から伝達物質が放出され，最終的に心臓内に存在する心臓保護作用を持つマクロファージを活性化することを報告しました^7）。腎臓の細胞で作られるEPOも造血にかかわりますから，腎臓のようなホルモンを出す臓器や造血臓器というのは，臓器連関を語る上ではさまざまな因子のハブのようになっていると予想しています。

心臓/腎臓，どちらが予後危険因子になるか？

藤生　心腎症候群の患者さんへの臨床での対処は，毒素を排出するか，臓器保護作用のある物質を人工的に補うかになります。

　保護物質を補う治療の代表例が輸血です。心機能が低下した患者さんには，貧血が重症化する前から輸血を行います。ただ，保護物質補充の方針下で腎性貧血の治療薬として投与されたEPOは，動物実験では心機能回復効果があったにもかかわらず，ヒトではなぜか効きませんでした^8）。

小川　それどころか，外因性のEPOはカテコラミン，アンジオテンシンII，そしてエンドセリンを増強して血圧を上げ^9），かえって生命予後が悪くなるとの報告まであります^10）。

藤生　ところが9月に上市された，EPO生産を制御する低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor：HIF）刺激薬（PHD阻害薬，ロキサデュスタットなど）は，EPO生産を促すことで腎性貧血を改善すると話題になりました。

小川　一度生産能が落ちるとEPO量を回復させられない，腎性貧血は不可逆的に起こるとの定説が覆されようとしています。外から人工的に補われるEPOと内因性のEPOは全く異なるという大変興味深い知見です。抜本的な治療法がなかったEPO抵抗性貧血にも有効で，期待が高まります。

　さらに，薬でEPO生産の上流を刺激するだけでなく，毒素を透析で十分抜いてもEPO生産が回復するとの知見が出てきました^11）。その意味で透析は，心臓・腎臓保護のための大きな武器です。利尿薬で体液量を制御しきれない心不全患者さんの軽快を，週3日・4時間の透析でも経験します。

藤生　オーバーナイト透析はどうですか。患者の睡眠時間を利用して一晩かけて毒素を排出できるため，腎臓だけでなく心臓の回復にもつながると考え，開業した同僚がいました。

小川　おっしゃる通り，通常の透析よりも生命予後を延ばせると予想されています。腎機能の回復はもちろん，血圧が下がりEPO生産は正常に近づきます。機序は不明ですが，心機能の回復にもつながるそうです^12）。

藤生　透析がますます強力な武器であるとわかりました。その一方で，私のような非腎臓専門医が透析を決断するハードルは高いです。心臓治療をしていると，検査の造影剤で腎臓に負荷を掛けてでも心臓を治療するか，腎臓を守るために腎臓に負担となる治療を断念・縮小するかのせめぎ合いになることがあります。このとき腎臓へのダメージを忌避して，心臓の治療が弱火になることが多いように感じます。冒頭紹介した文献1，2のような論文を読むと，腎臓に負担を強いる検査や治療を進めることで，例え心臓病を治すことができても，腎機能低下につられて，また心機能が低下するのではないかと不安になるのです。

小川　驚かれるかもしれませんが，腎臓内科医は“腎臓を捨てる”選択肢を持っています。私たちには透析という武器があるので，腎臓機能の保護治療をやめて透析に移行する選択肢がある。腎保護に偏った結果，心臓治療が遅れたら，心臓や脳に障害が起きてしまうかもしれません。これを防ぐためならば腎臓を捨てることを厭わないのです。

藤生　一部のケースを除いて，心臓を代替する治療法はありません。心臓治療を優先すべきケースもあると考えて良いのですね。

小川　ただし心臓治療を必ず優先すべきという意味ではありません。循環器内科の先生の相談に乗るときに「その患者さんは透析を許容していますか」と尋ねます。透析治療を許容できるのであれば，腎機能低下時は透析治療へ移行して腎臓の機能を代替できます。心臓治療に積極的になるほうが望ましいでしょう。

　一方で患者・家族とも透析治療に消極的なのであれば，心臓治療によって腎臓にさらにダメージが蓄積することで，心臓が回復しても腎臓が予後の危険因子になり，藤生先生が指摘したように心機能の再低下を招く恐れがあります。この場合は腎臓の保護を優先するほうが，結果として患者利益につながるでしょう。これらの選択肢を認識した上で，患者個人の病態や意向，手に入る医療資源を踏まえて最終的には決めることになります。

藤生　腎臓関連データは日常検査でよく目にします。慢性腎臓病の概念が普及するにつれ，非腎臓専門医が軽症例を見る機会はさらに増えるでしょう。とはいえeGFR値や血中ナトリウム濃度など，気に掛けるけれど専門家と同じ視点で読み解くことはできません。今日は専門医の先生に最近の知見を聞けて勉強になりました。ありがとうございました。

（了）

◆参考文献
1）Hypertension. 1989［PMID：2490833］
2）N Engl J Med. 2004［PMID：15385655］
3）N Engl J Med. 2015［PMID：26378978］
4）N Engl J Med. 2019［PMID：30990260］
5）Heart. 2000［PMID：10648498］
6）BMC Nephrol. 2017［PMID：28666408］
7）Nat Med. 2017［PMID：28394333］
8）N Engl J Med. 2013［PMID：23473338］
9）Nephrol Dial Transplant. 2018［PMID：29228345］
10）J Am Soc Nephrol. 2005［PMID：15901766］
11）Hemodial Int. 2015［PMID：25251291］
12）BMC Nephrol. 2018［PMID：30314451］

おがわ・てつや氏
1990年関西医大卒。2001年博士（医学）取得。循環器内科での研修中に血流調整の主要臓器が腎臓だと考え，腎臓内科に専門を移す。全身の血行動態に関心を持ち，以降は循環器と腎臓の視点から臨床を行う。東京女子医大東医療センター准教授などを経て現職。腎臓専門医，透析専門医，高血圧専門医，内科専門医，プライマリ・ケア認定医。

ふじう・かつひと氏
2005年東大大学院医学系研究科修了。博士（医学）。同大病院循環器内科助教などを経て，18年より現職。循環器専門医。循環器臨床に加え，心不全死，心臓突然死の病態解明の基礎的研究を行い，新規治療法開発をめざす。循環器の病態解明・基礎研究に興味のある研究員，ポスドク，大学院生を募集しています。連絡先：heartrhythm-office◎umin.ac.jp
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