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第3295号 2018年10月29日


【寄稿特集】

My Favorite Papers
出会った論文の先に進むべき道が拓ける


 患者のため,症例検討のため,論文執筆のため,純粋な知識欲を満たすため……。論文を読む理由はいくつもあります。その中で偶然出会った論文が価値観やキャリアを変えることもあれば,励まし,悩みを払拭してくれることもあるかもしれません。

 そこで今回は,医師・研究者として道を歩む中で出会った「印象深い論文」のストーリーを執筆していただきました。先生方を今の道へと導いたのは,どんな論文だったのでしょうか。読者の皆さんも,自身のキャリアを語るに当たって外すことのできない論文をぜひ探してみてください。

名郷 直樹
稲田 英一
猪又 孝元
吉村 紳一
近藤 尚己


名郷 直樹(武蔵国分寺公園クリニック院長)


❶Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP). SHEP Cooperative Research Group.JAMA. 1991;265(24):3255-64.[PMID:2046107]

❷Meinert CL, et al. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes. 1970;19:Suppl:789-830.[PMID:4926376]

❸Smith GD, et al. Cholesterol lowering and mortality:the importance of considering initial level of risk. BMJ. 1993;306(6889):1367-73.[PMID:8518602]

 私がEBMに引き込まれるきっかけとなった歴史的な論文を紹介する。

SHEP

 私は大学卒業後3年目の1988年に山間へき地の診療所に赴任した。そこでの最大の疑問のひとつが,高齢者の孤立性収縮期高血圧を治療すべきかどうかであった。それまで病態生理のみの教育で高血圧についての臨床試験のことなど全く知らず,高齢で動脈硬化が進めば拡張期血圧が下がるのは当然で,その硬い血管に十分な血液を送るためには収縮期血圧が上がるのが理にかなっている。無理やり下げたら,血流を悪化させてしまうのではないか,などと考えていた。

 今から思えば臨床試験の結果などに思いもよらず,とんちんかんなことを考えていた私であるが,4年間の診療所勤務をいったん終え,92年に母校の後期研修を開始して間もなくして出会ったのがこのSHEPである。

 60歳以上の孤立性収縮期高血圧患者を,クロルタリドン,アテノロールのステップケアで治療する群と,プラセボ群で比べて,脳卒中の予防効果を検討した最初のランダム化比較試験(RCT)である。相対危険度0.64,95%信頼区間0.50~0.82と脳卒中の抑制が報告された。論文の発表は91年である。私がこの論文のことを知ったわずか半年前のことに過ぎない。この論文が私のEBMに対する興味を決定的にした。私の医師人生を変えた論文である。

UGDP(University Group Diabetes Program)

 EBMを学ぶ中で,2型糖尿病の真のアウトカムを評価した最初のRCTとしてこの論文を知った。2型糖尿病を対象に,トルブタミド群,一定量のインスリン群,血糖値によってインスリン値を調整する群,プラセボ群の4群で,心血管疾患死亡の予防効果を検討した論文である。

 結果は驚くべきもので,心血管疾患死亡が一番少なかったのはプラセボ群で,トルブタミド群に至っては相対危険度2.93,p値0.005と,3倍近く心血管疾患死亡が多いという結果であった。

 この研究結果は,研究方法に対する科学的とはあまり言えない批判により臨床ではほとんど顧みられなかった。しかし,トルブタミドが属するスルホニル尿素薬がカリウムチャネルブロッカーであることを考えれば,トルブタミドが冠動脈を収縮させる方向に働き,病態生理学的にも心筋梗塞を増やす可能性があり,妥当な結果であったとも考えられる。

 その後の臨床試験の結果を考えると,この結果はバイアスや偶然でなく真実であったというのが最終的な結論だと思われるが,この研究を真正面から取り上げた糖尿病専門医にいまだ出会ったことがない。何とか出会いたいものだ。

 さらにもうひとつ驚いたことは,この論文を知った92年の時点で,真のアウトカムを評価した2型糖尿病のRCTは,このUGDP研究以外にはないということである。このことも私のEBMへの関心をさらに加速させた。

Smithのメタ分析

 私がEBMにかかわるきっかけになったSackettの『Clinical Epidemiology』に,コレステロール低下治療は心筋梗塞を予防するが,寿命を縮めるというRCTが引用されている。そこで当時CD-ROMでの検索が可能になりつつあったMEDLINEで自分自身で検索したのがこの論文である。

 薬物によるコレステロール低下治療の効果を真のアウトカムである総死亡で評価したメタ分析に絞り込むと,数件の論文に絞り込める。そのうちの一つがこの論文である。35のRCTを統合したメタ分析であるが,現在の治療の主流であるスタチンの試験はそのうち1試験のみである。

 結果は対象者の心筋梗塞発症の高リスク群では,相対危険度0.74(0.60~0.92)と総死亡に減少が見られた。一方,低リスク群では1.22(1.06~1.42)と,コレステロール低下治療により統計学的に有意に死亡が多くなるという結果である。当時低コレステロールの人には脳出血が多い,がんが多い,うつ病が多いといった観察研究が多く発表されており,心筋梗塞リスクが低い人のコレステロール低下治療は殺人ではないかという疑いを持つに至った。私のEBMへの関心はここで決定的なものとなった。

 この結果自体も衝撃的だったが,さらにびっくりしたことがある。脂質の専門家が,この論文のことを全く取り上げないことであった。この状況は今も案外変わっていない。今ではそういうことにあまり驚かない自分に,本当はもっと驚かないといけないかもしれない。


猪又 孝元(北里大学北里研究所病院循環器内科教授)


❶Packer M, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med.1991;325(21):1468-75.[PMID:1944425]

❷Volpe M, et al. Intrarenal determinants of sodium retention in mild heart failure:effects of angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension.1997;30(2 Pt 1):168-76.[PMID:9260976]

❸McCarthy RE 3rd, et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute(nonfulminant)myocarditis. N Engl J Med.2000;342(10):690-5.[PMID:10706898]

 ❶は,私の医師人生を変えた論文である。

 医師として現場に出て,心不全管理とは心機能を構成する3因子を是正することだと教わった。中でも重要視されていたのが心収縮能だった。「患者に苦しみをもたらす心不全は,心ポンプの働きが低下するために起こる。だから,ポンプの働きを良くする治療こそが施すべき最善策」とされていた。しかし,急性期に大活躍した強心薬,言うなれば命の恩人であっても,延々と使い続けるとむしろ早死にさせてしまう――。PDE III阻害薬ミルリノンを用いたPROMISE試験が発表され,現場は混乱に陥った。医師は命の恩人たるこの類薬を,何の疑いも持たずそれまで使い続け,患者や家族もありがたいことと感謝していたからである。

 現場では実感し得ない,経験ではものが言えない「予後」という新たな治療標的が生まれた。「正しい医療行為とは何か」と判断するには広い知識と新たな視野が必要であり,医師になりたての私に「しっかり勉強しよう」と肝に銘じさせた論文であった。

 ❷は,私の診療姿勢を作った論文である。

 心不全例では,たとえ軽症であってもナトリウムが経時的に体内に蓄積される。ACE阻害薬を用いてもこの蓄積に十分な歯止めがかからないとする基礎研究である。コントロールが不安定になると,心不全患者の身体は水と塩を持ちたがる。強力なフロセミドをどんなに使っても,水と塩を身体から離そうとしない患者がいる。そんなときに神経体液性因子の遮断薬を上手に用いると容易に利尿が図れ,リンゴの皮がピーッとむけるように病態の悪性サイクルの鎖がほどける感覚に陥ることがある。

 心不全再入院の理由として,水と塩の取りすぎだと患者を非難することが少なくない。しかし,心不全では水と塩を余計に取らなくても,病態悪化そのものが結果として水と塩をため込む。心不全の身体が言わんとする声に耳を傾け,適正な方向に導くことこそが心不全管理の基本と思っている。現場では,理屈と臨床感覚の両者をバランスよく研ぎ澄ますことが大切だと思わせるきっかけを作った論文であった。

 ❸は,私の「論文の読み方」を変えた論文である。

 劇症型心筋炎は通常の急性心筋炎に比して,予後が良好とする報告である。当時わが国では予後調査が行われ,補助循環を用いても劇症型心筋炎の4割近い症例が救命できなかった。本邦の調査とこの論文には大きな乖離があり,欧米との病態や管理の相違,はたまた,偽データなどとの極論も飛び交い,業界は一時騒然となった。しかし熟読すると,心筋炎の定義の違いが予後の違いを生む要因と気付かされた。

 欧米の急性心筋炎はなぜ累積的に死亡へ至るのか。本論文で定義された急性心筋炎の多くは,拡張型心筋症様の臨床病型で,急性心不全発症後に行った心筋生検で半ば偶然見つかった慢性心筋炎であった。徐々に心機能が低下し,心臓死もしくは補助循環・移植といった転帰をたどる。劇症型心筋炎との鑑別は,急性期において時に困難である。Methodsの読み込みと自身の臨床感覚との対比の大切さを痛感した論文であった。

 医師になりたての1年目に,症例報告を書かせてもらった。考察を書こうと文献を読んでいると,あんなこともこんなことも調べていない,治療の可能性も検討できていない,後ろめたさで溢れ返った。しかし,時すでに遅し,もう亡くなられていた。議論をリアルタイムに行う重要性が身に染みた。論文を読むこと,論文を書くこと,論文との接点は常に自身の背筋を伸ばしてくれる。後輩には,必ず伝えるメッセージである。


近藤 尚己(東京大学大学院医学系研究科健康教育・社会学分野准教授)


❶Marmot MG, et al. Why are the Japanese living longer?.BMJ.1989;299(6715):1547-51.[PMID:2514896]

❷Wilkinson RG, et al. Income inequality and population health:a review and explanation of the evidence. Soc Sci Med. 2006;62(7):1768-84.[PMID:16226363]

❸Christakis NA, et al. The spread of obesity in a large social network over 32 years. N Engl J Med.2007;357(4):370-9.[PMID:17652652]

 あらゆる生命の中で最高の頭脳を持ち,繁栄しつつ,戦争や環境汚染など危うさも抱える人間と,人間の作る社会への好奇心をもとに,研究と教育に携わっています。貧困や孤独,人とのつながり,ひいては景気動向や地域文化など,私たちを取り巻く社会的な要因がどのように健康に影響を与えるのか,またそこから生まれてくる健康格差をどうコントロールするか,といったテーマです。

「日本人はなぜ長生きなのか?」若き英国医学界リーダーの洞察と英国社会への警鐘

 健康格差の研究と実践の第一人者Michael Marmot氏らによる,約30年前の論文です。奇跡的なほどに死亡率を低下させ,世界一の長寿国となった日本について,さまざまなデータをもとに検証しています。医学や医療の発展や日本人の遺伝的特性では日本の成功を十分説明できないことを示した上で,経済発展や文化といった社会要因の重要性を説き,社会疫学研究推進を主張しています。特に日本の所得格差の小ささ,富裕層といえども豊かさや地位を顕示しない「奥ゆかしさ」,組織や同僚への忠誠といった社会行動の特性に注目しています。

 駆け出しの研究者だった私にとって,日本のデータを使った疫学研究が世界に役立つことを確信でき,また,現在に至るまで私の研究のモチベーションを保つのに貢献してくれている論文です。

「国の豊かさよりも,格差の少なさが重要」所得格差仮説研究のマイルストーン的レビュー

 所得格差仮説を提唱した社会疫学者Richard Wilkinsonらによる総説。所得格差仮説とは,高所得国では所得水準よりも所得格差のほうが平均寿命を強く予測する,というもの。豊かなはずの米国の平均寿命が短いのは所得格差が大きいからである,といった仮説です。

 約170もの関連研究をシステマチック・レビューしたもので,大変刺激を受けた一方,質的な分析結果にとどまることへの不満を持ちました。そこで思いつき,メタアナリシスをしてみることにしました。短気な私にとっては,網羅的な文献収集とメタアナリシスは二度とやりたくないと思うほどの作業でしたが,論文は光栄にもWilkinson氏らによるeditorial付きで出版され(BMJ. 2009[PMID:19903981]),複数の賞を頂きました。

「肥満が“伝染”する!」分野融合が生み出す革新性

 米ハーバード大留学中に同大内の研究チームが報告した衝撃の一本。社会学などによるネットワーク論と疫学とを融合して生まれた革新的な研究と言えるでしょう。有名なフラミンガム研究の調査原票に立ち戻り,あまり使われていなかった「調査対象者が追跡不能となった場合に連絡できる親しい人」の情報を活用し,対象者の人間関係のネットワークをデータ化して行われた研究です。

 あるとき知人が肥満になると,本人もその後肥満になるリスクが上昇する,つまり肥満が“伝染”することを明らかにし,当時世界的に話題となりました。単なる医学研究ではなく「人間社会とは何か」という問いに迫る計量的な研究が次のステージに進む瞬間を目撃したように感じました。

 あるセミナーで論文の筆頭著者のNicholas Christakis氏が発した「一番やりたかった分析がこれだったんだ!苦労したが,ついに形になってとてもうれしい」との一言がとても印象に残っています。各分野に存在する“型”を破ること,そして自分が一生かけて追究したいことや作り上げたいことを突き詰めることの重要さを学びました。


稲田 英一(順天堂大学医学部麻酔科学・ペインクリニック講座主任教授)


❶Lowenstein E, et al.Cardiovascular response to large doses of intravenous morphine in man. N Engl J Med. 1969;281(25):1389-93.[PMID:5355454]

❷Slogoff S, et al.Does perioperative myocardial ischemia lead to postoperative myocardial infarction?.Anesthesiology.1985;62(2):107-14.[PMID:3970360]

❸Braunwald E, et al.The stunned myocardium:prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982;66(6):1146-9.[PMID:6754130]

 選んだ論文は,麻酔,中でも心臓外科領域の麻酔を専門としてきた私のキャリアと深く結び付いたものである。

 ❶の著者であるDr. Lowensteinの名前は,日本で研修医をしている時代から知っていた。私の研修医時代の心臓麻酔は,Dr. Lowensteinらが始めた体重当たり1 mg/kgを投与する大量モルヒネ麻酔であった。この論文では,モルヒネを大量投与することにより重症心疾患患者の心臓手術中の血行動態がよく保たれると報告された。透視下に挿入した肺動脈カテーテルを用いて心拍出量や肺動脈圧がモニターされ,厳密な血行動態管理が行われていた。

 モルヒネ大量投与のきっかけはDr. Lowensteinが「モルヒネ10 mgを投与せよ」と指示されたときに,誤って10 mL,すなわち100 mg投与したことだったと言われている。インシデント/アクシデントである事象から,モルヒネ大量投与の有用性を発見した観察力や洞察力は素晴らしいと思う。

 大量モルヒネ麻酔は,その後の大量フェンタニル麻酔へと発展していった。心臓手術中は肺動脈カテーテルを用いて,血行動態を細かく観察しながら麻酔や周術期管理を行うことが一般的になった。また,モルヒネを大量投与された患者では,呼吸抑制も長時間継続するため,集中治療室における呼吸管理が発展したとも言われている。近代心臓麻酔の原点となる論文だと考える。

 私が米マサチューセッツ総合病院(MGH)の麻酔科レジデント,そして心臓麻酔フェローの時代にはDr. Lowensteinに直接指導を受けた。心臓麻酔ローテーションの初日にDr. Lowensteinの指導を受けたとき,「Professor Lowenstein」と呼び掛けると,「君とはもう友達なんだから,Edと呼んでくれ」と言われ,戸惑うとともに感動したものである。

 ❷は,心臓手術中の心筋虚血が周術期心筋梗塞につながることを示した論文である。1000人以上の冠動脈バイパス術患者を対象とし,その36.9%で術中心筋虚血が起きたこと,術中心筋虚血が起きた場合の周術期心筋梗塞の頻度は6.9%と,術中心筋虚血を起こさなかった場合の3倍近くも高いことが示された。術中の心筋虚血に有意に関係していたのは低血圧や高血圧ではなく頻脈であったことも報告されている。

 特定の麻酔科医が担当した際には頻脈を起こす頻度が高く,術中心筋虚血,さらには周術期心筋梗塞を起こす確率が高いとの報告を見て,私たちは術中の頻脈を防ぐことに腐心したものである。それは,β遮断薬の積極的な使用にもつながっていった。また,この論文では,血行動態の大きな変化がなくても術中の心筋虚血が起こることが報告され,心筋虚血を防ぐことがいかに難しいかを肝に銘じたものである。

 ❸は,Braunwaldによる気絶心筋に関するものである。Braunwaldは,言うまでもなく『Braunwald’s Heart Disease』の編者であり,循環器内科の巨人である。「短時間の心筋虚血では心筋壊死は起こらないが,再灌流後も心収縮性低下が遷延する」という気絶心筋という概念もBraunwaldが生み出したものである。

 その後,冬眠心筋という概念も生まれた。気絶心筋や冬眠心筋となっていたものが,冠動脈再建により収縮が回復することも臨床的に見てきた。こうした命名の妙により概念が広まるという例であろう。

 研究は日々進み,知見も増え続けている。その中で自分の芯となるものがあると,おのずと論文の重要性も感じ取れるのではないかと思う。


吉村 紳一(兵庫医科大学医学部脳神経外科学講座主任教授)


❶Berkhemer OA, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372(1):11-20.[PMID:25517348]

❷Molyneux AJ, et al. International subarachnoid aneurysm trial(ISAT)of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms:a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion. Lancet. 2005;366(9488):809-17.[PMID:16139655]

❸Nakagomi T, et al. Brain vascular pericytes following ischemia have multipotential stem cell activity to differentiate into neural and vascular lineage cells. Stem Cells. 2015;33(6):1962-74.[PMID:25694098]

 ❶は急性期脳梗塞に対する血管内治療の有効性を世界で初めて示したRCTである。脳梗塞は脳の血管が詰まって起きるので,血管を早期に開通すれば病状は改善するはずである。しかし,従来の治療器具では良い結果が出せず,世界中の多くの医師が新しい機器を用いた有効性の証明を待ち望んでいた。私たちも新しい治療機器が日本で使用可能となった直後にRCTを開始したが,そのすぐ後に発表されたのがこの論文である。「先を越された」という悔しい気持ちもあったが,この論文は見事に血管内治療の有効性を示していた。

 そして,この論文をきっかけに世界中で進行中だったRCTが途中解析を行い,有効性はあっという間に確立した。その後,世界中でこの治療が急速に増加し,多くの患者が救われるようになってきている。脳梗塞治療を一変させた歴史的かつ印象深い論文である。

 ❷は,くも膜下出血に対する開頭手術と血管内治療の有効性を比較した論文である。当時は開頭手術の全盛期であり,「血管内治療は外科手術が適応できない時の姑息的な処置」と見なされていた。しかし,そのような時期にあって,この論文は「どちらの治療もできる場合には血管内治療のほうが良い」との結果を提示したものだから,関係領域が大騒ぎになった。

 欧米ではこの論文をきっかけに血管内治療が一気に増加した。日本でも徐々に増加し,2017年には全体の4割程度に適応されている。この論文に端を発した技術革新によって,血管内治療が「脳卒中のメジャーな治療」になる日も遠くなさそうである。

 ❸は,現在共同研究を行っている中込隆之教授(兵庫医大)らの論文である。私たち脳神経外科医は日夜,脳卒中や頭部外傷の治療を行い一定の効果を挙げているが,治療のかいなく後遺症に苦しむ患者も多い。このため,後遺症の回復は私たちの長年の夢である。

 私自身も米国留学時代から脳内の神経新生(Neurogenesis)に関する研究を開始し(Proc Natl Acad Sci U S A. 2001[PMID:11320217],J Clin Invest. 2003[PMID:14561705]など),現在も積極的に取り組んでいる。中込教授らは,虚血脳から幹細胞を取り出し培養することに成功していたが,最近その主役が血管壁構成細胞である血管周皮細胞(Pericyte)であることを突き止めた。今後さらに共同研究を進め,臨床応用という形で患者に還元したい。この取り組みには,私たちの現在進行形の夢が詰まっているのである。

 論文の発表には,「世界に情報を発信」し,そして「その証拠を残す」という二つの意味がある。科学論文は同領域の研究者の厳しい評価をパスしたものだけが公表を許される。自身の専門領域に関する最新の論文を読み,そして自身で最先端を創る楽しみを知ってほしい。