佐瀬　日本は高齢化が進みがんの罹患者数は増えているものの，生命予後は著しく改善しています。Cardio-Oncologyという新たな学際領域が注目を集める背景の一つに，がんの治療成績向上があるのではないでしょうか。腫瘍内科医の藤原先生はどう見ていますか。

藤原　早期診断や治療法の進歩の他，さまざまながん種に分子標的薬が導入された効果は大きいです。

佐瀬　心毒性の問題に注目したのはいつでしょう。

藤原　転機は2001年，乳がん領域のトラスツズマブが日本で初めての分子標的薬として承認されたことです。米国で承認された1990年代後半から既に分子標的薬による心筋障害や心障害のリスクは知られており，それを想定した診療の必要性を意識していました。

　その後，当院が総合内科設置の準備を進めていた2010年に，イタリアの研究グループの総説でCardio-Oncologyの言葉を初めて目にし^1），以来，循環器内科の先生方とも心毒性を念頭に置いた対応強化を図っています。

佐瀬　循環器専門医である向井先生は，どのような経緯でこの分野にかかわるようになったのですか。

向井　2010年，大阪府立成人病センター（現・大阪国際がんセンター）への赴任がきっかけです。MDアンダーソンがんセンターは2000年に，世界で初めてOnco-Cardiology Unitを設置しています。その状況を学びCardio-Oncologyの重要性を認識し，2011年当院に日本初の腫瘍循環器外来を開設しました。

佐瀬　循環器専門医の私は，実は希少がんのサバイバーでもあり，患者として2010年に国立がん研究センター中央病院で抗がん剤治療を経験しました。がん治療による心毒性のリスクは事前に理解していたとはいえ，患者として実際に体験し，治療医の先生方が心毒性に困る様子を目の当たりにしたことから，Cardio-Oncologyの課題に取り組んでいます。

がん患者の予後改善と心血管リスク

佐瀬　くしくも2010年が，先生方がCardio-Oncologyにかかわる契機となり，その後，国際的な動向も急速に進展しています。2012年にNature Medicine誌が抗がん剤の心毒性の分子メカニズムを発表したのを皮切りに^2），新しい臨床試験結果が相次いで報告されました^{3, 4）}。

向井　2014年，米国心エコー図学会（ASE）と欧州心血管イメージング学会（EACVI）が合同で，がん治療による心毒性の画像的評価に関するposition paperを発表し，がん治療関連心機能障害（Cancer therapeutics-related cardiac dysfunction；CTRCD）が定義されました^5）。これは，腫瘍領域と循環器領域に大きなインパクトを与えました。

佐瀬　2016年には欧州心臓病学会（ESC）がposition paperを出し^6），Cardio-Oncologyに関する基礎研究，臨床研究，疫学研究の現状と課題を学会として提示。米国臨床腫瘍学会（ASCO），米国心臓病学会（ACC），欧州臨床腫瘍学会（ESMO）などでシンポジウムや教育プログラムの設立が始まりました。

　国レベルでは2013年に，米国立衛生研究所（NIH）のがん研究部門（NCI）と心肺血液研究部門（NHLBI）が合同ワークショップを開催し，世界中のエキスパートが集中的に議論しました^7）。2016年には米国食品医薬品局（FDA）が新薬の臨床開発から既承認薬の安全性監視まで議論を始めています。

藤原　NIHの合同ワークショップで注目されたのが，乳がん患者のサバイバーが増えていることです。2013年のCancer誌に乳がん患者の生存率の経年的な改善が論文になっています^8）。

佐瀬　乳がん患者の長期予後を見ると，初期の死因はがん関連死で他の競合リスクが一定の中，診断後9年を過ぎた頃を境に心血管リスクが相対的に増えます^9）。予後が改善した小児がん領域では，心血管リスクまでも見越した診療で長期予後がさらに向上したという報告もあります^10）。こうした背景からCardio-Oncologyが注目されているのです。

診療科横断で多様な病態に対処

佐瀬　がん治療による心血管系のリスクは，循環器専門医も驚く病態が明らかになっています。向井先生，具体的にどのようなものが考えられますか。

向井　化学療法の心毒性については，大きく心不全，虚血性心疾患，高血圧，血栓塞栓症，不整脈に分類して対応しています（図）。以前から放射線治療後の動脈硬化やアントラサイクリン系薬の心毒性による心筋症の予後が悪いことは循環器専門医には知られていました。それが，2010年に初めてCardio-Oncologyの言葉が出て以降，近年登場した分子標的薬の循環器系副作用との関連が徐々に明らかになり，循環器専門医もがん治療の急速な進歩に対応すべきとの認識が広がっています。

佐瀬　HER2標的薬のトラスツズマブ，VEGF阻害薬，免疫調節薬（IMiDs）など新しい抗がん剤が次々参入しています。

藤原　分子標的薬が登場した当初は，副作用が少なくて用いやすいのではないかとの風評があったものの，いざふたを開けてみたらさまざまな副作用が現れました。免疫チェックポイント阻害薬にも腸炎，下垂体障害，甲状腺障害と免疫系の副作用がありますが，劇症型心筋症は特に脅威です^12）。

向井　想定される心血管系イベントを，抗がん剤ごとに整理しなければ対応しきれないほど，病態は多様になっています。

藤原　さまざまな副作用の対応に苦慮する中，心筋障害も加わり診療現場には衝撃を持って受け止められている状況でしょう。

佐瀬　がん治療の進歩を背景に，心血管系の新しい病態の把握が喫緊の課題です。がん治療の事前のリスク評価と予防，がん治療を中止・中断しないための治療中モニタリング，および長期フォローアップも必要でしょう。循環器専門医ががん患者の診療で気を付けていることは何ですか。

向井　心毒性は発症してからの連絡が多く，その後のがん治療がスムーズに行えるように対応することが重要です。ただし，アントラサイクリン系薬やトラスツズマブなど，心血管系イベントが起こり得る薬についてはがんの治療計画を立てる段階で，リスクのある患者にどのような治療が可能かを判断する「リスクの層別化」が欠かせません。

佐瀬　着目点を教えてください。

向井　高齢者，喫煙者，心血管系の合併症の有無，糖尿病，腎障害などの血管内皮障害を呈する病態の有無の他，高血圧やメタボリックシンドロームのような動脈硬化を来しやすい病態は要チェックです。リスクの層別化で，がん治療ストラテジーを踏まえた適正ながん治療が可能になります。

佐瀬　治療医と循環器専門医の連携は重要ですね。腫瘍循環器外来の設置で両者の関係に変化はありましたか。

向井　開設した当初は，術前精査で心血管系異常が見つかると，循環器領域の検査や事前の治療が続いてがん治療のスケジュールが遅れてしまい，治療医から不満が漏れることもありました。今では，治療医に対し，どのようなスケジュールで治療をするか確認してから検査を入れることで，より早く適切ながん治療が可能となりました。

藤原　診療科を横断する以上，相互理解は大切です。当院は，cardiac emergencyにはICUで対応するほか，総合内科には循環器専門医を2人専従で配置するとともに，済生会中央病院，心臓血管研究所付属病院，慈恵医大病院とも連携し，今ではがん治療医が循環器専門医に気軽に相談できる体制になっています。

長期フォローアップに必要な診療体制とは

佐瀬　がん患者の長期予後の改善により，がん診療連携拠点病院（拠点病院）の治療医や循環器専門医だけでは治療後の長期にわたる心血管リスクに対処しきれない面もあると聞きます。かかりつけ医の先生方によるCardio-Oncologyの理解やサポートも欠かせません。

藤原　そうですね。心血管系イベントはがんサバイバーの長期予後に重大な影響を及ぼす因子であり，サバイバーのコントロールに長期間どう対応するかは課題です。AYA世代，特に小児期に急性リンパ性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia；ALL）の治療を受けた患者などは，成人になるとさまざまな合併症が出る恐れがあるため，病診連携が不可欠です。

佐瀬　がんの地域連携パスの作成を進める動きもあります。かかりつけ医はパスに則った診療を行い，病気の予防，日常の健康管理，専門的な治療の必要性についての判断などを担う。その一方で拠点病院は，かかりつけ医と情報交換しながら節目の診療を行い，場合によっては専門的な検査や手術を実施し，緊急を要する場合の対応をします。

藤原　使用中の薬がわからない中で循環器症状を呈する患者さんを診ると，一般医家の先生方は困惑することが多いようです。外来治療の患者さんにはあらかじめ，かかりつけ医の先生に診てもらうことも念頭に，使用中の薬を伝えるよう教育しています。

佐瀬　心血管系イベントが起こる前，患者さん自身の察知も大切ですね。

藤原　ええ。例えば乳がん患者でトラスツズマブを使用していれば，息切れや動悸，足のむくみは心毒性のサインです。そのような症状はないか，外来のたびに確認を徹底しています。

佐瀬　今後は腫瘍循環器チームによる多職種連携も必要でしょう。

向井　はい。がん領域の専門・認定の看護師や薬剤師の関与は欠かせません。例えば，抗がん剤や循環器系薬に精通する薬剤師は化学療法を受ける患者さんに対し，外来化学療法室で医師に代わり薬の受け渡しや服薬指導に関与しています。定期的な心血管毒性のモニタリングやリスク評価の他，患者さんへの副作用の説明に多職種のかかわりを期待しています。

がん治療の適正化と質の向上へ

佐瀬　治療医と循環器専門医だけでなく，病診連携，多職種連携でCardio-Oncologyに取り組むことが今後の課題として明らかになりました。それにはやはり，研究によってエビデンスをつくり，それに基づいた診療・教育を進める道筋が必要です。冒頭に紹介した海外の総説や国・学会レベルの動向を踏まえ，Cardio-Oncologyの日本での展望について先生方の考えをお聞かせください。

向井　腫瘍と循環器の両者における診療や治療ガイドラインの標準化が欠かせません。抗がん剤の用語を統一するだけでなく，重症度や重篤度も両者が理解できる共通の認識が必要です。例えば，有害事象共通用語規準「CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）」を知らない循環器専門医は少なくありません。継続した教育も重要です。

佐瀬　藤原先生，国レベルでは今後，どのようなことが必要でしょうか。

藤原　例えば，国立がん研究センターと国立循環器病研究センターの協働の可能性を検討することです。日本医療研究開発機構（AMED），医薬品医療機器総合機構（PMDA）も交えたCardio-Oncologyに対する研究支援の実現も待たれます。

佐瀬　米国のFDAやACCのように，日本国内でも国や学会レベルでCardio-Oncologyの学際的な位置付けが確立すれば，画像診断やバイオマーカー，あるいは基礎研究，疫学研究が加速するのではないでしょうか。

向井　国内では2014年から，国立がん研究センター中央病院，大阪国際がんセンターなど6つの施設による日本腫瘍循環器学術ネットワーク（J-OCEAN）によって臨床研究や基礎研究などが進められてきました。それをさらに発展させ，2017年12月には日本腫瘍循環器学会（理事長＝東大大学院・小室一成氏）が発足しています。

佐瀬　Cardio-Oncologyの普及啓発に加え，新しい学際領域の臨床研究や，最善の医療の確立に向けた研究調査，教育なども含めた幅広い取り組みが望まれます。

向井　がん治療における循環器専門医の役割はあくまでsupportive careです。がん診療の中で得られる新しい知見から，循環器領域の研究に生かせるものが見いだされることを期待しています。がん治療の適正化と質の向上が，がんと循環器診療の融合がめざす大きな目標になるのです。

藤原　相互理解による連携深化で，日本のニーズに即した発展がますます求められるでしょう。

佐瀬　がんサバイバーでもある私の立場からは，Cardio-Oncologyは，患者中心の視点から始まった学際領域の多職種連携として，今後他の疾患領域にも応用可能なモデルケースになり得ると考えています。医学への敬意，医療への感謝，研究への希望を伝えながらCardio-Oncologyの発展に貢献していきたいと思います。

 

（了）

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参考文献

1）J Natl Cancer Inst. 2010［PMID：20007921］
2）Nat Med. 2012［PMID：23104132］
3）JAMA Cardiol. 2016［PMID：27541948］
4）N Engl J Med. 2016［PMID：27732808］
5）Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014［PMID：25239940］
6）Eur Hert J. 2016［PMID：27567406］
7）J Natl Cancer Inst. 2014［PMID：25210198］
8）Cancer. 2013［PMID：23065954］
9）Breast Cancer Res. 2011［PMID：21689398］
10）N Engl J Med. 2016［PMID：26761625］
11）Circ Res. 2016［PMID：26987914］
12）N Engl J Med. 2016［PMID：27806233］