第２２回日本臨床内科医学会サテライトセミナーの話題から

亜鉛と疾患の密接な関係

　亜鉛欠乏に関して，褥瘡，脱毛，味覚異常，食欲不振との関係は知られており，高齢者の栄養管理の面で，中心静脈栄養や経管栄養が増加したこともあり，亜鉛欠乏症が近年注目されている。

　本紙では，さる9月14日，長崎ブリックホール（長崎県長崎市）にて行われた第22回日本臨床内科医学会サテライトセミナー「亜鉛と疾患の密接な関係――基礎から臨床まで」（座長＝小江原中央病院理事長・今西建夫氏，共催：ゼリア新薬工業株式会社）のもようを報告する。

　柳澤裕之氏（東京慈恵会医科大学環境保健医学講座）は，「知られざる国民病――亜鉛欠乏症：老化促進要因としての亜鉛欠乏症」と題し講演。生活習慣病や老化には微量元素の欠乏が深くかかわっており，中でも亜鉛は，摂取不足や吸収障害により，その欠乏症や予備軍が増加し，国民病となりつつあるという。それを踏まえ，亜鉛と酸化ストレスについて概説し，亜鉛欠乏は老化促進要因の1つであると結論づけた。

亜鉛の役割と最近の動向

　ヒトには，亜鉛・銅・クロム・ヨウ素・コバルト・セレン・マンガン・モリブデン・鉄の9つの必須微量元素が存在する。中でも亜鉛は，約300余種の酵素の活性中心元素として働いている必須微量元素。近年，亜鉛の必要量に対する1日摂取量は不足してきており，それが生活習慣病や老化に関係していることが明らかにされつつあるという。

亜鉛摂取量の不足

　1980年代前半，米国で全国民の約5％が亜鉛欠乏と報告され，その後，欧米では約30％が亜鉛欠乏と報告された。日本では，それまではっきりした報告はなかったが，2003－05年，倉澤隆平氏（長野県東御市立みまき温泉診療所）が中心となり，血清学的に亜鉛の過不足の調査が行われ，亜鉛欠乏と推定される人が約20％，潜在的欠乏と推察される人が約10％，トータルで約30％いることがわかり，だいぶ認知されるようになってきている（NAGANO Study:2005）。しかし，柳澤氏によれば，亜鉛欠乏症の認識はまだ十分でなく，潜在的な国民病になっているという。

亜鉛欠乏による症状

　亜鉛欠乏による症状には，食欲低下，味覚低下，皮膚症状，脱毛，易感染性（免疫機能低下）などあるが，最近では，うつ状態・情緒不安定などの中枢神経症状に加え，記憶の中枢である海馬の亜鉛濃度が認知症を増悪させるとも言われている。このほか，耐糖能低下，白内障・虚血性心疾患・発癌の増加，妊娠の異常などが知られている。

亜鉛欠乏の原因

　亜鉛欠乏の原因として，古くから臨床的に知られているものに静脈栄養，経腸栄養による摂取不足がある。微量元素の添加により改善され，以前に比べ亜鉛欠乏は起こりにくくなったが，それでも3－4か月続けていると8－9割で亜鉛欠乏が起こるという。また，アルコール多飲，肝障害，腎障害，糖尿病で尿から亜鉛が排出されると過剰喪失となる。先天的な吸収障害として腸性肢端皮膚炎が有名であるが，後天的な原因では食物繊維の多量摂取，ポリリン酸ナトリウム，フィチン酸などの食品添加物摂取による吸収抑制，薬剤による吸収障害としては，キレート剤とカプトプリルなどの降圧剤を中心に約200種類が知られている。また，亜鉛に対して銅，鉄，カルシウムは吸収の段階で拮抗しあうため，サプリメントなどでそれらを含んだものを過剰に摂取すると亜鉛の吸収が抑制され，結果として亜鉛の摂取不足を招くという。加えて，若者を中心とした栄養の偏りや低含有食品（精製加工食品など）の摂取機会の増加によっても亜鉛欠乏が起こると柳澤氏は述べた。

亜鉛欠乏と老化との関係

　微量元素は生活習慣病や老化と関係しているという。生活習慣病関連疾患には，癌，動脈硬化，心筋梗塞，糖尿病，認知症，高血圧，免疫不全，味覚低下，行動異常，う歯などあるが，セレン，亜鉛，銅，クロム，リチウム，フッ素，鉄などの微量元素の欠乏によっても，生活習慣病に似た症状が出る。

表1の老化の臨床兆候のすべてに亜鉛が関係しており，亜鉛欠乏でも同様の症状が認められると柳澤氏は説明した。

　老化の病態的背景にはフリーラジカルの上昇，免疫能の低下，血圧の上昇，脂質異常，耐糖能低下，発癌があるが，特に亜鉛欠乏は，血圧を除いてほとんど同様な病態的背景を呈することが判明してきているという。血圧に関しては，十分なエビデンスがなかったため，柳澤氏は亜鉛欠乏と血圧，臓器の老化，および疾病の重症化との関係について調査した。

　血圧，臓器の老化，疾病の重症化のいずれもフリーラジカルが関与していることから，柳澤氏は，亜鉛がフリーラジカルにどのように関係しているかを調べた。亜鉛酵素は，約300種類あるが，そのなかで特にスーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismutase:SOD）－フリーラジカルであるスーパーオキサイドの消去酵素－を中心に検討した。

亜鉛と血圧

　亜鉛欠乏になると血管壁におけるCu／Zn－SODの活性が低下し，その結果，血管壁におけるスーパーオキサイド産生が亢進し，パーオキシナイトライト（peroxynitrite）が形成される（NOとOO－が瞬時に非酵素的反応をして，ONOO－となる）。そのため，血管壁における血管拡張物質NOが消費されることによってNOの作用不足が生じ，血管収縮による血圧の上昇，臓器の血流の低下による腎機能低下が認められるという。柳澤氏らの実験では，正常血圧群では収縮血圧の変化はみられないが，高血圧群の亜鉛欠乏食群では，血圧が上昇することがわかった。さらに正常血圧群でも亜鉛欠乏食を継続摂取していると，血圧が少しずつ上昇するという。以上の結果から，柳澤氏は亜鉛欠乏になると血圧が上昇する＝老化の病態的背景とまったく一致するとした（図）。

亜鉛と臓器の老化および疾病の重症化

　柳澤氏は疾病の重症化についても，標準食と亜鉛欠乏食で閉塞性腎症（水腎症）をモデルとし実験を行った。コントロール群に対して閉塞腎の糸球体では強力な血管収縮物質であるエンドセリンの発現が増強する。亜鉛欠乏になると，そのエンドセリンの発現がさらに増強し，エナラプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）を投与すると，コントロールレベルまで下がった。

　閉塞性腎症になるとレニン－アンジオテンシンシステムが亢進してくるが，亜鉛欠乏になると，レニン－アンジオテンシンシステムがさらに亢進し，その結果として，糸球体を構築するすべての細胞（内皮細胞・上皮細胞・メサンギウム細胞）で，エンドセリン－1の発現が亢進し，糸球体の血行動態を悪化させるという。また，レニン－アンジオテンシンシステムの亢進により，間質性腎障害が起こってくるが，亜鉛欠乏になると，間質性腎障害がさらに増悪する。この間質性腎障害の悪化，糸球体血行動態の悪化の両作用により疾病が増悪すると考えられた。

　以上の結果から，亜鉛欠乏になると臓器の老化と同様に疾病の重症化が起こるという。ほかの疾病でもやはり亜鉛欠乏になると，老化と同じように臓器障害の重症化が起こってくると柳澤氏は述べた。肺機能に関しても，血液ガス分析で見ると，亜鉛欠乏によって肺機能は低下するという。老化の病態的背景だけでなく，個々に見た臓器の老化，疾病の重症度所見を踏まえ，すべての亜鉛欠乏は臨床徴候だけでなく老化の病態的背景と一致するため，亜鉛欠乏は老化促進の一要因であるという。

亜鉛欠乏と発癌リスク

　高齢化で発癌のリスクが高まると言われているが，亜鉛欠乏でも同様なことが言われている。しかし，これまで十分なエビデンスのある報告はなかった。そこで，柳澤氏らは，スーパーオキサイド，あるいはパーオキシナイトライトと発癌との関係を調べた。発癌予測には変異原性試験を用いた。柳澤氏はいくつかある変異原性試験のうち小核試験のデータを示し，亜鉛欠乏になってくると変異原性が高まり，小核試験陽性の細胞が多くなってくるとした。これらに亜鉛添加食を与えると，変異原性が高まっていた細胞がコントロールレベルまで下がり，また，Tempolを投与すると，やはり対照群と同じレベルまで下がったという。この結果から，スーパーオキサイドあるいはパーオキシナイトライトのどちらかが，ダイレクトに生体に作用し変異原性，発癌を引き起こしやすい病態を導いているという結果が得られた。

　同様に8‐OHdG（酸化的DNA損傷マーカー）での実験を行い，対照群に対して亜鉛欠乏群で有意に8‐OHdG，つまり酸化的DNAの損傷が引き起こされているというデータを示した。これにも亜鉛添加食で飼育すると，対照群レベルまで戻り，Tempol投与でもやはりコントロールレベルまで酸化的DNA損傷の病態が戻ってきたという。このように，変異原性を示す小核試験，および酸化的DNA損傷のもう1つのマーカーである8‐OHdGともに，同様な結果を得ることにより，柳澤氏らは，亜鉛欠乏は変異原性を誘発しやすい病態である＝発癌リスクの高い病態であるという結論を導いた。それらを踏まえ，微量元素，特に亜鉛欠乏は老化促進要因の1つであるとした。

亜鉛欠乏にならないために

　亜鉛補充は，欠乏状態の改善に有用なだけでなく，免疫能の亢進による健康増進，老化の進展抑制によって生理的な老化まで戻し，活性酸素除去による発癌抑制作用がある。亜鉛含有量の多い牡蠣を毎日食べる訳にはいかないが，許容摂取基準30mg内で保健薬等を摂ると有効な亜鉛摂取ができるとした。

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　山﨑雙次氏（獨協医科大学皮膚科学）は「亜鉛欠乏症から皮膚疾患を診る」と題して講演。臨床の観点から亜鉛欠乏と皮膚疾患との関連性を述べ，想像以上に亜鉛欠乏症は多いが，見落とされている可能性があると指摘。加えて老齢人口の増加に伴い，今後褥瘡患者が確実に増加すると述べた。

思ったよりも多い亜鉛欠乏症

　過度の食事制限，ダイエット食品や健康食品の氾濫，若者の偏食，菜食主義者，高齢化社会における独居老人といった患者背景や，基礎疾患がいろいろとある患者も少なくないことから「亜鉛欠乏症は，思ったより多いということに驚いている」と山﨑氏は述べ，その大部分は見落とされてきているのではと指摘した。

亜鉛欠乏症からみた皮膚疾患

　亜鉛欠乏症の基礎疾患としては糖尿病，肝障害，末期の癌患者，全身性強皮症，各感染症，消化管手術後などの吸収不良性疾患，褥瘡などが挙げられる。亜鉛欠乏を疑う症状は，味覚異常がよく知られているが，食欲低下もある。皮膚症状には，紅斑（口唇，外陰部，目の周囲－内眼角・外眼角－）があり，特に口角の紅斑が重要という。また，脱毛や毛が細くなることも知られている。胃腸症状として最も知られているのは下痢で，次は食欲不振が挙げられるが，これらの症状がいくつか重なる症例もあるという。

　急性期では肢端－四肢の末端－，開口部の皮膚炎，脱毛，味覚障害，慢性期になると，成長の遅延や脱毛，創傷治癒不全などが知られている。

腸性肢端皮膚炎
　代表的な遺伝性の亜鉛欠乏症としては先天性腸性肢端皮膚炎（先天的な腸管における亜鉛の吸収障害）が挙げられるが，非常にまれである。皮膚症状，脱毛，下痢が三大症状と言われている。亜鉛を投与すると劇的によくなるが，一生飲み続けなければならない。

　後天性のものとして最近見られるものに，低亜鉛母乳による乳児の症例がある。これは，顔面，腋窩，外陰部にとびひ様の皮疹が生じる。患児の血清亜鉛は非常に低いが，母体の血清亜鉛は正常値であるため，見落とされがちという。ただし，母乳中の亜鉛値は低い。生後2－3か月で発症し，亜鉛補充療法により劇的に改善する。先天性のものと違い，治療後，亜鉛の投与をやめても再発しないことが多いという。また，亜鉛の内服でも母乳中の亜鉛が上昇しない，つまり亜鉛の血液から母乳への転送障害であろうという報告が，最近散見されるという。それ以外は，未熟児，神経性食欲不振症，クローン病，消化管切除等に後天性腸性肢端皮膚炎が見られる。一般に，この後天性腸性肢端皮膚炎は，検査所見も症状も，先天性のものに比べて軽いため見落とされがちであるが，典型的所見を頭に入れて，これに近い紅斑の軽いものを見れば，血清亜鉛を測定してほしいと山﨑氏は述べた。

全身性強皮症
　山﨑氏の経験した皮膚科疾患で，全身性強皮症患者の血清亜鉛を過去に55例調査したところ，全体の32％（18例）が低亜鉛血症であった。そのうち，強皮症の軽症型では22％（35例中8例），重症型では50％（20例中10例）であった。自覚症状としては，味覚障害が8例，体重減少が2例。これらはいずれもポラプレジンクの投与で改善したという。この結果を検討したところ，消化器病変のある強皮症の重症型に亜鉛が低い傾向があることがわかり，強皮症は消化管障害を起因とする亜鉛の吸収障害によるのではないかと思われた。

　そのため，再度，強皮症患者の血清亜鉛を調査したところ，50例中5例に亜鉛低下を認め，以前は亜鉛低下であったが，ポラプレジンクの投与で現在は正常化しているのが8例，現在もポラプレジンクを内服中がトータルで11例，内服を中止すると亜鉛が低下してしまうので中止できない例が5例（全て重症型）あった。この中止できない重症型5例は消化管病変のあるケースであった。

褥瘡
　2010年には65歳以上の人口が総人口の4分の1となり，寝たきり人口は170万人になると予想される。そのうち5－10人に1人が褥瘡を発症するとされるため，17－34万人の褥瘡患者が予測される。

　褥瘡は教科書的には“亜鉛欠乏”が原因の1つとされているが，実際に褥瘡で血清亜鉛を調べているケースは少ない。nが少ないため，より多くの症例を調べれば今後その点がさらに明らかになるはずだという。

　山﨑氏が経験した褥瘡症例には，亜鉛を投与し続けても血清亜鉛がなかなか上昇しないケースがあった。小腸から血中に亜鉛が吸収されるのにアルブミンが必要であるが，褥瘡でアルブミンが低下する例は多いため，褥瘡で亜鉛が低下しているファクターの1つには，アルブミンの低下が関与しているのではないかと指摘した（表2）。

　褥瘡患者の血清亜鉛との関係を山﨑氏が調査したところ，47.6％（21例中10例）に血清亜鉛低下例がみつかった。褥瘡患者は，基礎疾患のほかに経静脈栄養など亜鉛の低下するファクターが二重，三重にあって亜鉛が下がってきているのではないかと考えられた。

日常診療に潜む亜鉛欠乏症

　褥瘡以外の皮膚疾患の場合でも，山﨑氏が経験したライエル型薬疹，水疱性類天疱瘡，壊死性血管炎，壊疽性膿皮症，下腿潰瘍，尋常性乾癬，壊疽性筋膜炎で血清亜鉛値を測定したところ低かった例があり，通常ポラプレジンクの投与で改善するという。そのため山﨑氏は，日常診療のなかで，口角の紅斑や，味がおかしい，体重が減っている，明らかに痩せているといった症状のある患者には，亜鉛欠乏の可能性があるため，躊躇せずに血清亜鉛を確認してほしいと強調し，必要であれば亜鉛補充（表3）を行っていただきたいと述べた。

質疑応答

　講演終了後，フロアからは臨床で亜鉛欠乏を疑い，血清亜鉛値を測っても意外に下がっていない人が多いが，なぜかとの質問があった。亜鉛は日内変動があるため，午前中高くて午後下がり，食後にも下がる傾向がある。そのため亜鉛を評価する場合は，早朝空腹時の採血で評価すべきとのことであった。

　また，ポラプレジンクの胃潰瘍以外での保険診療について質問があった。長野県と長崎県では，薬効上，亜鉛欠乏症の病名で保険診療を認めているが，各都道府県によって対応は異なっているという。座長の今西氏は，他県での亜鉛欠乏に対する認識アップに期待したいと述べセミナーを締めくくった。