音の聴こえるメカニズム

プロローグ

　われわれの生活空間には音があふれている．人の話し声，竜話，コンピューターあるいはテレビなどから流れる音楽や人の声，さらに鳥のさえずり，犬や猫の鳴き声など，多くの音にわれわれは囲まれて暮らしている．こうした音には，それぞれに意味と役割がある．言葉としての音は，言語として人と人とのコミュニケーションの仲立ちもする．音楽としての音には，聞く人の心を癒やし揺さぶる力もある．
　そしてわれわれは楽器の音を贈き分けることができるし，目をつぶっていてもその音がどこで発生しているのかがわかる．これは音源定位と呼ばれる聴覚機能である．音を手がかりに動物は狩りをし，敵から逃れ，そして出会い，繁殖することができる．世の中にあふれていて何気なくわれわれが耳にする音は，状況に応じてさまざまな意味をもっている．言葉を伴わない楽器の演奏，交響楽，さらに和太鼓の響きにも，単に音の連なりでありながら物語が紡がれ，言葉を紡ぐ歌と同じように人の心に昂揚をもたらす．歌い手あるいは演奏者の心の声が，聴く人の心に直接訴える．音の引き起こすこのような心の現象は，神経活動によってすべてが成し遂げられているが，残念ながらこうした神経の働きを説明するにはわれわれの知識は充分ではない．大脳の聴覚領域は，さまざまな機能領域を含む大脳の広い領域に神経線維を投射している．一方，広い大脳領域からは聴覚領域への神経線維の投射がある．神経細胞間のこうした繋がりがわれわれの感性に作用し，心を揺さぶる音の働きの裏づけとなるのかもしれない．

　本書は，そのような音を贈く感覚．“聴覚”のメカニズムを解説する．聴覚は，内耳の細胞である有毛細胞が空気の振動エネルギーを電気管号に変換し，受容器電位を生ずることで始まる感覚である．これは音波が内耳に至り，有毛細胞を機械的に刺激して特別なイオンチャネルを開閉することで起こる．有毛細胞の機械刺激受容器としての働きは，これまで魚類，両生類，爬虫類，鳥類そして哺乳類の聴器官など，多くの動物種で研究されている．そして動物種にかかわらず，有毛細胞は聴覚刺激を電気信号に変換することが明らかになった．電気信号に変換された音の情報は上位の聴覚神経回路の働きにより処理されるが，本書ではこうした聴覚神経機構を多少の私見を交えて記述している．また本書は聴覚生理学の読本として，一般的な生理学教科書の記述を補う目的で書かれたものである．読者には神経細胞の働きに関心のあること，そして感覚，特に聴覚という生理学現象にも興味をもっていることを期待している．

　本書の構成を述べる．始めに聴覚器官の基本構造と働きを，第1章で述べる．またこの章では難聴のメカニズムを聴器官の構造と機能から概説する．第2～4章では聴覚情報を処理する神経回路の仕組みを述べ，その後に第5章で聴覚の最初のステップである音の受容機構，すなわち有毛細胞の働きを述べる．聴覚の仕組みとしては，最初に働く有毛細胞から本来記述するべきであるが，有毛細胞のエネルギー変換にかかわるイオンチャネル（mechano-electrical transduction チャネル；MET）には，未だに解決していない問題が多くある．未解決の議論のなかに読者を導くのではなく，より一般的であり直感的でもある聴覚の話から始めたいと思うからである．
　そういうわけで，第2～4章ではわれわれの日常生活とも密接に関連する，音源を特定する神経回路の仕組みを述べる．この聴覚の働きは音源定位と呼ばれる．本書では哺乳類と鳥類の聴覚神経回路の働きを比較し補完することにより，音源定位にかかわる基本的な神経メカニズムを考える．鳥類と哺乳類は進化の系統は異なるが，蝸牛器官から脳幹の聴神経核群を経て下丘，視床そして大脳に伝達する過程で，両者はよく似たメカニズムで活動電位という一般的な神経情報を処理し，聴覚にかかわる情報を抽出している，鳥類，特にメンフクロウでは行動学的解析を含む聴覚研究が包括的に行われ，音源定位の神経回路の仕組みが明らかにされている（Konishi, 2003）．さらにニワトリのヒヨコでは，神経細胞の働きを中心とした神経回路の詳しい解析が脳切片標本を用いて行われている．神経回路を構成する神経細胞の構造，イオンチャネルや受容体の働きによる周波数情報の処理，あるいは音の強さ（音圧）情報の処理のメニズムなどは，鳥類では多彩な実験アプローチで研究されている．一方．哺乳類の聴覚神経機構はヒトの聴覚機能を類推するうえでも重要であり，歴史的にも聴覚神経機構の理解に大きく貢献してきた．しかし，聴神経核の構造上の特徴によって実験研究には限界もあり，鳥類の所見と比較し相互に補完することで哺乳類の聴感覚の理解は進められている．
　第5章で有毛細胞の働きを述べた後に第6章では，哺乳類における解剖学的な所見に基づき有毛細胞に形成される求心性と遠心性のシナプスの構造と機能を解説する．有毛細胞からはグルタミン酸が求心性伝達物質として放出され，音の情報を聴神経に伝える．さらに延髄に起始細胞のある遠心性神経は，大脳皮質あるいは下丘からの中枢性の神経情報を有毛細胞に伝達することで，雑音のなかで意味のある音を聴き分けるような繊細な聴覚の働きを調整している．
　聴覚という感覚情報を処理する神経回路にも可塑的な性質がある．これもメンフクロウの音源定位機構に関連して，機能的そして解剖学的に詳細な研究が行われている．またラット大脳の聴皮質では，個体の成熟に伴い消失する臨界期が，動物が成熟した後でも特別な音響環境下では再び出現することを紹介する（第7章）．ところで神経回路のさまざまな可塑的性質を考えるとき，電気信号として伝達され処理される神経情報と，シナプスを介して活性化される細胞内情報のシグナルとが相互にかかわることで，神経回路の働きは環境条件に合わせて常時修正されながら実現されると考えられる．神経情報が伝達され細胞内情報に変換されるメカニズムは，神経回路の働きを実現する基本的なメカニズムであろう．この神経情報の変換過程を理解するためには，既存の研究手法だけではなく新しい実験研究の手法の開発と応用が必要である．第8章は新しい実験手法の開発と応用に向けた試みを述べる．また補足の章は本文中の議論を補う図を示し，掘り下げた記述を行っている．

謝辞
プロローグ

第1章　聴覚器官の構造と働き
　　1.1　外耳・中耳・内耳の役割
　　1.2　伝音性難聴と感音性難聴
　　1.3　蝸牛器官の構造と働き

第2章　哺乳類の聴神経回路と音源定位の神経機構
　A）　音の属性と神経細胞応答
　　2.1　音の時間的特性と位相固定した神経細胞応答のベクトル解析
　　2.2　AM波の包絡線と位相応答性
　　2.3　音源定位の二元論と動物の可聴周波数帯域
　　2.4　高い周波数音に応答する神経細胞がもつ位相応答性の仮説
　　2.5　脳幹神経核における聴神経活動の電気記録の問題
　B）　音源定位にかかわる哺乳類の神経回路機構
　　2.6　哺乳類の蝸牛神経核の細胞構築
　　2.7　蝸牛神経核における音の強度情報と時間情報の抽出
　　2.8　両耳間音圧差（ILD）情報の処理
　　2.9　哺乳類MSOの両耳間時間差（ITD）処理に関するJeffressの遅延線モデル
　　2.10　哺乳類はどのようにして音源位置を判断するのだろうか
　　2.11　MSOへの抑制性シナプス入力
　　2.12　ITD処理における抑制性シナプスのかかわり
　　2.13　抑制性シナプスのかかわりを想定するITD処理モデルへの批判
　　　column　2チャネルモデル

第3章　聴覚情報を処理するトリの神経回路
　A）　音源定位に働くトリの神経回路
　　3.1　独立した神経核で抽出される時間情報と音圧情報
　　3.2　遅延線回路を用いたITDの検出
　　3.3　ITDを水平軸としILDを垂直軸とするメンフクロウの音源地図
　　3.4　聴覚情報の脳内投射経路と視蓋における聴覚と視覚情報の統合
　　3.5　ITD同調の位相不確実性と下丘外側核での不確実性の解消
　　3.6　脳領域の障害とメンフクロウの音源定位機能
　B）　音圧情報を処理する神経回路のメカニズム
　　3.7　マイクロホン電位から明らかになったヒヨコのITDへのIACの影響
　　3.8　IACを伝播する対側音の刺激に影響されるNAの神経活動
　　3.9　両耳刺激音のIAC内での干渉によるNA神経細胞活動の位相特性の変化
　　3.10　両耳刺激音間の位相差（IPD）に影響されるNAの神経活動
　　3.11　外側毛帯核後部（LLDp）神経細胞のILD応答
　　3.12　LLDp神経活動への両耳刺激音間の位相差の影響
　C）　時間情報を処理する神経回路のメカニズム
　　3.13　大細胞核における時間情報の抽出
　　3.14　NM神経核の中間周波数から高周波数領域では聴神経シナプス電流は大きい
　　3.15　NM神経細胞の膜興奮性に関与する低閾値活性型K^＋チャネル（KLVA）
　　3.16　低周波数領域NM細胞は小さなシナプス電流入力を受け活動電位の時間的な揺らぎは小さい
　　3.17　活動電位の時間的な揺らぎを改善する個体のANF・NM間シナプス
　　3.18　層状核（NL）の細胞構築
　　3.19　NL神経核のITD検出は中間周波数帯でシャープである
　　3.20　低閾値活性型K^＋チャネル（KLVA）活性により加速されるEPSP
　　3.21　NLのITD検出極限精度の推定
　　3.22　低閾値活性型K^＋チャネル（KLVA）の聴覚神経核での発現密度分布
　　3.23　ヒヨコ切片標本のITD検出感度の評価
　　3.24　HCNチャネルとノルアドレナリンによるITD同調特性の先鋭化
　　3.25　NL神経細胞の構造と軸索初節（AIS）の働き
　　3.26　AISの可塑的変化
　　3.27　GABA性シナプスによるNL細胞応答の時間解像度の亢進
　　3.28　周波数帯に対応したGABA-B受容体および代謝調節型グルタミン酸受容体（mGluR）の発現

第4章　音源定位の精度を上げる抑制性シナプス作用
　　4.1　音の刺激強度に影響されるITD同調曲線
　　4.2　ITD同調の音圧耐性と抑制性入力の役割
　　4.3　抑制性シナプス入力によるITD同調精度の向上
　　4.4　NLへの抑制性SON投射
　　4.5　抑制性シナプスが音源定位の精度を上げる
　　4.6　NM神経活動に同期したNLへの抑制入力

第5章　有毛細胞の受容機構と受容器感度増強のメカニズム
　A）　有毛細胞の働き
　　5.1　有毛細胞の構造と機能
　　5.2　感覚毛の機械刺激は有毛細胞に受容器電位を発生する
　　5.3　蝸牛マイクロホン電位の記録から有毛細胞の働きが明らかになった
　　5.4　蝸牛器官は迷路様の構造をとり内部はリンパ液で満たされている
　　5.5　血管条からK^＋が分泌され内リンパ液のK^＋濃度を上げる
　　5.6　内リンパ腔の大きな正の電位は受容器電流を増強することで受容器感度を上げる
　　　column　有毛細胞の単離とパッチクランプ実験の物語
　　5.7　ステップ様に流れる単1MET電流
　　5.8　METチャネルの単位伝導度
　　5.9　METチャネルのイオン選択性
　　　column　Goldman-Hodgkin-Katzの方程式
　　5.10　MET電流はストレプトマイシンで阻害される
　　　column　ストレプトマイシンによるMETチャネル阻害
　　　column　アミロライドによるMETチャネル阻害
　　5.11　機械刺激量とMET電流の入出力関係
　　　column　tip-link仮説
　　5.12　METチャネルに関連するタンパク質分子
　　　column　正常METと異常MET
　　　column　Ca^2＋蛍光によるMETチャネル局在部位の推定
　B）　有毛細胞の受容器感度を上げる機械的なメカニズム
　　5.13　基底膜振動の周波数特異的な増幅とvon Békésyの進行波
　　　column　感覚毛の閾値刺激量
　　5.14　蝸牛器官基底膜は弱い刺激音圧で鋭敏に振動する
　　5.15　膜電位による外有毛細胞長の変化は受容器感度を増大する
　　5.16　プレスチンが膜電位依存的な外有毛細胞の長さの変化を起こす
　　5.17　感覚毛の動きによるMET感受性の増大
　　5.18　順応とゲート特性
　　　column　Ca^2＋と順応
　C）　有毛細胞の膜興奮性
　　5.19　有毛細胞は高い膜抵抗をもつがNa^＋電流は流れずCa^2＋電流は小さい

第6章　有毛細胞の神経支配と求心性神経伝達物質
　　6.1　求心性神経
　　6.2　遠心性神経
　　6.3　遠心性神経のシナプス伝達物質作用
　　6.4　求心性神経のシナプス伝達物質の同定

第7章　聴覚神経回路の可塑的変化
　　7.1　メンフクロウの聴覚空間地図は可塑的であり視覚情報の指示で変わる
　　7.2　鳴鳥の歌の学習
　　7.3　成熟したラットの聴覚皮質の可塑性
　　7.4　皮質遠心性投射系による聴覚応答の可塑性

第8章　聴覚研究の新しいアプローチ
　　8.1　電気的神経活動と細胞内Ca^2＋シグナルの測光電極（PME）による計測
　　8.2　PMEを用いて記録したヒヨコfield Lの聴覚応答
　　8.3　電場電流のバースト発射とCa^2＋応答
　　8.4　Ca^2＋信号の神経核による違い
　　8.5　PMEによる光計測と電極のシルガード被覆
　　8.6　遺伝子改変動物へのPME応用
　　8.7　新しい実験技術の開発と神経情報変換過程への応用

補足の章　付録
　S1）　神経細胞の基本的な膜興奮性
　　S1.1　細胞膜の等価回路
　　S1.2　細胞膜の電位変化
　　S1.3　長さ定数，電気緊張電位と興奮伝導速度
　S2）　ITD同調
　　S2.1　ITD同調曲線
　　S2.2　生理的ITD
　S3）　蝸牛マイクロホン電位
　S4）　LLDp神経細胞のILD依存性

エピローグ

文献リスト
索引