第14回テーマ

持効型インスリン製剤が原因と疑われる肝障害を呈しCSII導入となった劇症1型糖尿病の1例

CASE

【主訴】 頻回の高血糖・低血糖。

【現病歴】 生来健康で，2005年1月 健康診断でも血糖は正常範囲であった。

　2005年3月2日 38°C台の発熱を認めるも翌日には解熱したとのこと。3月20日13時頃より突如口渇・全身倦怠感が出現し，15時には仕事が継続できないまでに増悪した。3月22日 近医受診，糖尿病と診断され緊急入院となった〔BS 930mg／dl，HbA_1C 6.4%, U-Ket（＋）〕。ボグリボース0.9mg内服と食事療法（1,840kcal）開始とともに，超速効型アスパルト（以下Q）と中間型NPH（以下N）の4回打ちを導入され，4月6日 退院。

　その後外来にてインスリン量の調整を受けるも，軽度の運動でも低血糖をきたし，その後著明高血糖となるなど血糖値の変動が大きく（40～400mg／dl），またHbA_1Cも上昇傾向が続いた（6月23日 8.8%）。

　7月20日 本人の希望で当科初診，7月27日 血糖コントロール目的で当科初回入院となった。

【既往歴】 肝疾患・自己免疫疾患なし。

【家族歴】 食道癌（父），糖尿病・自己免疫疾患なし。

【体重歴】 理想体重 54.9kg，最大23歳時 55kg・BMI 22.0。

【入院時処方】 アスパルト8-10-10-NPH10；ボグリボース0.3mg 3T3×；1,840kcal。

【入院時現症】 身長 158cm，体重 50.8kg（BMI 20.3）。バイタルサイン：正常範囲。頭頸部：甲状腺腫大なし，その他異常なし。胸腹部：肝臓含め異常なし。四肢：異常なし。神経所見：深部腱反射正常，触・痛覚正常，振動覚正常，異常感覚なし。

【一般検査所見】 〔血算〕 WBC 3,900／μl（Neu 36.3%，Eos 6.0%，Baso 1.3%，Mono 9.3%，Lym 47.1%），RBC 397×10⁴／μl，Hb 13.0g／dl，Ht 38.3%, Plt 18.5×10⁴／μl。〔生化学〕TP 6.6g／dl，Alb 4.5g／dl，ChE 281IU／l，LDH 167IU／l, GOT 28IU／l，GPT 51IU／l，γGTP 19IU／l，ALP 97IU／l，TBil 0.4mg／dl，BUN 14.3mg／dl，Cre 0.7mg／dl，Na 138mEq／l，K 4.9mEq／l，Cl 101mEq／l，TCh 155mg／dl，HDL-C 71.5mg／dl，TG 53mg／dl，CRP 0.02mg／dl，fBS 251mg／dl，HbA_1C 8.8%，GA 31.8%，HBs-Ag（－），HBs-Ab（－），HCV-Ab（－）。
〔尿定性〕Pro（－），Glu（－），Ket（－），OB（－）。〔尿生化〕Ccr 110ml／min，T-Alb 5.2mg／day，T-CPR ＜2μg／day。

【画像所見】 〔胸部X線〕 心胸郭比 43%，大動脈石灰化含め異常なし。〔腹部X線〕 異常なし。〔心電図〕 正常洞調律，ST-T変化なし，CVR-R 5.93%。

【特殊検査所見】 〔免疫・内分泌など〕 GAD-Ab 0.8 U／ml，Ins-Ab 結合率 8.1 %，ICA （－），IA-2A （－），TSH 0.67 μIU／ml，Tg-Ab ＜0.3 U／ml，TPO-Ab ＜0.3 U／ml，〔グルカゴン負荷〕BS 177mg／dl→191mg／dl，CPR＜0.2ng／ml→＜0.2ng／ml。〔HLA〕抗原：A 2，26 B 35，60 DR 4，8。DNAタイピング：DRB1：080201 040501，DQA1：030101 0303，DQB1：030201　0401。〔その他〕 腹部エコー：異常所見なし。HAV，HBV，HCV，CMV，EBV：陰性または既感染パターン。RA，ANA，抗ミトコンドリア抗体：陰性。IgA，IgG，IgM，IgE，ESR：ほぼ正常範囲。銅動態 正常範囲，鉄動態：Fe 73μg／dl，UIBC 162μg／dl，FER 384ng／ml。DLST（薬剤によるリンパ球刺激試験）：ボグリボース・超速効型・持効型 いずれも陰性。〔肝生検病理〕肝小葉・脈管構造の変化なし，肝細胞の脂肪化・ウイルス肝炎の所見なし，小葉内に軽度の肝細胞巣状壊死，肝細胞内にリポフスチン沈着，門脈域にセロイド貪食組織球集（図1）。

【入院後経過】7月27日入院時 GOT／GPT 28／51とほぼ正常範囲。すでにインスリン依存状態に陥っており，急激な発症経過・GAD抗体陰性と併せ，劇症1型糖尿病の可能性がきわめて高いと考えた。HLA（DR4,DQA10303,DQB1 0401陽性）も劇症1型として矛盾しない所見だった。

　血糖変動が大きいため，7月28日 Nに代えて持効型グラルギン（以下G）を導入。さらに午後の高血糖傾向を認め，8月13日 朝にもGを追加しQ／G-Q-Q-Gの5回打ちにていったん血糖は改善したかに見えた。

　しかし，8月8日 肝障害が出現し（GOT／GPT 158／250），以降増悪。8月15日ボグリボースを中止しグリチルリチン製剤を投与した（8／18～9／2）が，効果はみられなかった。8月24日 GをNに切り換えたところ，26日にようやく肝逸脱酵素のピークアウトを認めた（GOT／ GPT 381／1054；図2）。

　原因疾患の検索を進めたが，ウイルス感染・自己免疫性疾患・Wilson病・ヘモクロマトーシスはいずれも否定的で，またインスリン皮下注部位の異常も含め，アレルギー性の機序を示唆する所見も得られなかった。8月29日 肝生検を施行したところ，最近肝細胞が壊死に至ったことがうかがわれ，薬物性としても矛盾のない所見であった（図1）。一貫してGPT優位で胆道系酵素の上昇はみられず，肝細胞障害型と考えられた。

　血糖に関しては，肝障害改善後も不安定な状態が続き，9月14日 Qを用いたCSII（インスリン持続皮下注入療法）導入。当初は2段階の基礎流量＋3回の食前ボーラス投与としていたが，朝食前高血糖と夜間低血糖が持続した。暁現象に対応するべく早朝を増量した3段階の基礎流量を設定したところ，ようやく血糖コントロール良好となった（図3，4）。

　10月1日 退院。退院時 GOT／GPT 24／57。

(つづきは本誌をご覧ください)