代謝物でつながる腸内細菌叢と循環器疾患

　腸内細菌叢とさまざまな疾患との関連が明らかにされており，循環器疾患においても，その発症予測法への応用や治療標的として注目されている。腸内細菌は主に代謝と免疫への影響を介した生体作用により宿主（ヒト）のホメオスタシス維持に関与し，さらに疾患発症にも関連すると考えられている。

　循環器領域で最も有名な腸内細菌関連研究は，コリンやL-カルニチンの腸内細菌関連代謝物であるトリメチルアミン-N-オキシド（trimethylamine N-oxide；TMAO）に関するものである。卵，チーズ，エビ，肉などに含まれるコリンやL-カルニチンは腸内細菌の酵素によってトリメチルアミン（trimethylamine；TMA）となる。TMAは腸管から吸収され，ヒトの肝臓の酵素によって代謝されてTMAOとなる（図1）。臨床研究で，TMAOの血中濃度が高いほど心血管イベントの発症が多いことや，心不全の予後が悪いことが示されている^{1, 2）}。TMAOは，動脈硬化巣における脂質成分蓄積に重要なマクロファージの泡沫化を増加させることと末梢から肝臓へのコレステロール逆転送系を抑制することで動脈硬化の形成を促進する。さらに血小板凝集能を亢進させることにより動脈硬化粥腫破綻の際の血栓性閉塞の可能性を上昇させ，心血管イベント増加に関与する。すなわち，腸内細菌が代謝物の産生を介して動脈硬化の悪化に関与することが示され，逆に腸内細菌叢への介入が動脈硬化性疾患の予防戦略になり得ることを示唆している。

循環器領域における腸内細菌叢研究の現状

　ヒトの腸内細菌叢を糞便の優位菌によって3種類（enterotypeと言われる3型）に分類できるという報告がある^3）。Bacteroides属が優位なenterotype I，Prevotella属が優位なenterotype II，Ruminococcus属が優位なenterotype IIIだ。その後の報告では，必ずしもこの分類で全てが処理できるわけではなさそうだが，このような分類が完成すると，健常人と患者の腸内細菌叢の差異を比較検討する臨床研究が容易になる。われわれの研究では，冠動脈疾患患者でenterotype IIIが多いことがわかり（図2A），脳梗塞・頸動脈狭窄の患者でも同じ傾向が示されている。

　われわれは，循環器内科病棟に入院した冠動脈疾患患者にご協力いただき，糞便の細菌叢のタイプをT-RFLP（terminal-restriction fragment length polymorphism）法という簡易な腸内細菌叢解析方法にて調査した。健常人や生活習慣病を持つコントロール患者と比較して，冠動脈疾患患者ではLactobacillales目の増加と，Bacteroidetes門（Bacteroides属＋Prevotella属）の減少が特徴的であった（図2B）。

　その後，中国の冠動脈疾患患者の腸内細菌叢メタゲノム解析の結果でも，Streptococcus属が増加し，Bacteroides属が減少しているという類似の結果が報告された^5）。

　われわれは16S rRNA遺伝子ランダムシーケンス法にてさらに詳細に解析し，健常人に多く，冠動脈疾患患者では減少しているBacteroides vulgatusとB. doreiという2菌種を同定した^6）。

腸内細菌叢から冠動脈疾患の発症を予測できるか？

　さて，このような研究成果をどのように臨床で活かすことができるのかを少し考えてみたい。前記の腸内細菌叢データを，統計学的手法であるデータマイニング法にて解析し，生活習慣病を持つコントロール患者と冠動脈疾患患者を効率よく分類するフローチャートを作成し，発症リスク予想に利用できるかの検討を行ったところ，感受性80％という結果であった^7）。本来は前向き研究でないと発症予測法にはつながらないので，今後の前向き臨床研究により明らかにする必要がある。

　あえてこれまでの研究成果での臨床応用を考えると，生活習慣病の患者に腸内細菌叢検査を実施して，その中のenterotype IIIの人，Lactobacillales目もしくはStreptococcus属の多い人，Bacteroidetes門の少ない人は，冠動脈疾患リスクとなる糖尿病・脂質異常症・高血圧の管理を通常よりも厳格に指導するなどの対応に利用できるかもしれない。

腸内細菌に介入する動脈硬化予防は可能か？

　腸内細菌叢が疾患発症に関連するなら，それを変化させることで治療できるとの仮説が成り立つ。前記のB. vulgatusとB. doreiを動脈硬化モデルマウスに経口投与すると，抗炎症作用を発揮して，動脈硬化が抑制できることがわかった。詳細なメカニズムに興味のある方は論文を参照いただきたい^6）。

　腸管上皮を覆うムチンの産生や分解に関連し，糖尿病患者で減少すると報告されたAkkermansia muciniphilaは，その投与でマウスのインスリン抵抗性が改善し，動脈硬化が抑制されることが報告されており，生活習慣病予防菌として注目されている^8）。

　Clostridium difficile感染症や潰瘍性大腸炎の治療として糞便微生物移植が臨床応用され，有効性が報告されたが，どのような便（菌）で有効性が高いのか？　と機序の解明が待たれる。疾患の予防につながる菌が同定できれば，それを微生物製剤として投与する治療が考えられる。疾患の原因や悪化に関連する菌を抗菌薬などで除菌するというのは最も納得しやすい治療法である。しかし，胃炎や胃癌の原因となるHelicobacter pyloriのように疾患発症と強く関連する腸内細菌は，循環器領域はもとより，他の領域でもまだ同定されていない。

今後の展望

　先に紹介したTMAOや短鎖脂肪酸など菌代謝物に介入し，疾患予防につなげる考え方もあり，積極的に研究がなされている。最も期待されるのは，ある食品の摂取（もしくは制限など）により疾患予防的な菌叢に変化させることだ。これが可能になれば，医療費を増大させずに患者に貢献できる。

　腸内細菌叢と疾患発症との関連が世界的に研究されており，循環器・動脈硬化性疾患領域でも，腸内細菌叢との関連の調査が進められている。現状では，便通の異常を改善するための製剤以外で，疾患予防のために使用可能な微生物製剤は臨床応用されていない。しかし，近い将来には「腸内細菌叢を変化させる動脈硬化性疾患の予防法」なども開発できるのではないかと考えている。この分野の研究が進展し，一日も早く臨床において患者に貢献できるようにしたい。

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参考文献

1）Nature. 2011［PMID：21475195］
2）J Am Coll Cardiol. 2014［PMID：25444145］
3）Nature. 2011［PMID：21508958］
4）J Atheroscler Thromb. 2016［PMID：26947598］
5）Nat Commun. 2017［PMID：29018189］
6）Yoshida N, et al. Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei reduce gut microbial lipopolysaccharide production and inhibit atherosclerosis. Circulation. 2018；138（22）：2486-98.
7）Heart Vessels. 2017［PMID：27125213］
8）Circulation. 2016［PMID：27143680］