【座談会】 2016WHO分類から考えるこれからの脳腫瘍病理

廣瀬 隆則氏（神戸大学医学部 地域連携病理学特命教授） 新井 一氏（順天堂大学学長）＝司会 若林 俊彦氏（名古屋大学医学部　脳神経外科教授）

　2016年5月，『WHO中枢神経系腫瘍分類 第4版改訂版』（以下，2016WHO分類）が公表された。9年ぶりとなる今回の改訂では新たに分子遺伝学的な分類が導入され，今までの組織学中心の分類とは考え方の枠組み自体が異なる，大幅な変更となった。

　本紙では，日本脳神経外科学会で用語委員を務める新井一氏を司会に，病理の立場からは今回のWHO分類改訂にかかわった廣瀬隆則氏に，臨床の立場からは日本脳腫瘍病理学会理事長の若林俊彦氏にお話しいただいた。

新井　新井　2016WHO分類のポイント，改訂により脳腫瘍診断がどう変わったのか，そして将来展望。この3つにテーマを絞って話をしたいと思います。

分子遺伝学的な分類の導入

新井　今回の改訂にかかわった廣瀬先生，なぜこのような改訂がなされたのかをご紹介ください。

廣瀬　今までの脳腫瘍は形態，特に組織所見に基づいて分類されていましたが，今回の改訂で分子分類が導入されました。その背景には，脳腫瘍の分子遺伝学的な解析がこの20年間で急速に進んだことがあります。重要な遺伝子異常，染色体異常が次々と発見されました。しかもそれが，患者さんの年齢，発生部位，さらには治療反応性，予後とも相関することが明らかになりました。加えて，分子遺伝学的解析により診断精度を高めることが可能になります。それを分類に反映することで，脳腫瘍の診療に貢献させることが大きな目的です。

新井　改訂のポイントを挙げていただけますか。

廣瀬　主な変更点は，表のとおりです。Diffuse glioma（びまん性膠腫）は，IDH変異の有無と1p／19q共欠失の有無により分類されることになります。Embryonal tumors（胎児性腫瘍）の代表であるmedulloblastoma（髄芽腫）は，従来の組織亜型による分類に，遺伝子発現の違いなどによる分子分類が併記されました。Medulloblastoma以外のembryonal tumorsでは，embryonal tumor with multilayered rosettes（多層ロゼット性胎児性腫瘍）という新しい腫瘍概念が導入されています。以前はembryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes（ETANTR），ependymoblastoma（上衣芽腫），medulloepithelioma（髄上皮腫）などと言われていたまれな腫瘍を包含した概念です。Ependymoma，RELA fusion-positive（上衣腫，RELA融合陽性）という，特定の遺伝子異常で定義された新しい腫瘍型も分類に含められています。

表　2016WHO脳腫瘍分類の主要な変更点

　また，従来は成人と小児の腫瘍，特にgliomaは区分されていなかったのですが，成人と小児で分子異常が全く異なるため，今回の改訂ではなるべく分けることになりました。

分類の明確化が治療反応性や予後予測，治療戦略検討に貢献

新井　若林先生，このような変更は治療を担当する脳神経外科医にとってどのような意味を持ちますか。

若林　これまで付帯条件の中でしか記されていなかった分子情報が診断名に導入されたことは画期的で，診断や治療の方向性が変わると感じています。

　例えば，diffuse midline glioma，H 3 K 27 M-mutant（びまん性正中膠腫，H 3 K 27 M変異）は，ヒストン3のK 27変異が起きているという分子異常を統一概念として新たに提唱された腫瘍群です。以前は，視床glioma，脳幹glioma，上部頸髄gliomaというように別個の概念とされていましたが，該当する腫瘍の画像と予後等をあらためて検証すると，確かに同じような変化を起こしていました。

　また，以前は境界領域が不明瞭だったり分類が確定できなかったりした腫瘍が，分子遺伝学的な解析によってクリアに分けられるようになりました。各グループの治療反応性，予後には明確な差があることが示されています。脳腫瘍の治療バリエーションはまだあまりないのですが，治療反応性や予後が診断時にある程度予測できることは，治療戦略を考えるに当たって福音と言えます。臨床で使いやすい分類になったのではないでしょうか。

　分類の中に治療の新たなターゲットになるものが見えてきたため，創薬にも結び付いてくると思います。

新井　Medulloblastomaは，WNTあるいはSHH活性化の有無により大きく3タイプに分けられました。これにより治療法が変わる可能性はあるでしょうか。

若林　小児の脳腫瘍は症例数が少ないため，現状では大きなスタディがされておらず，スタンダードな治療法が確立していません。分子遺伝学的に分類されたことで，症例数が少ない中でも現状の治療に対する反応性，注意点等が抽出しやすくなり，治療法の検討が進むと思います。

新井　われわれ脳神経外科医にとって最も大きな課題であるglioblastoma（膠芽腫）の治療に関してはいかがですか。

若林　前回の分類まではprimaryとsecondaryに分けられていましたが，今回はIDH-mutantとIDH-wildtypeに分けられました。IDH1の変異がglioblastoma発生の初期段階のトリガーであることが明確になり，IDH1に対する分子標的薬が注目を集めています。既存の治療では治し得ない，予後の悪いglioblastomaはIDH-wildtypeが多いです。次の一手を探すための分子遺伝学的な解析が求められます。

消えたPNET

新井　新たな概念導入の一方で，非常に未熟な小型円形細胞からなる小児の腫瘍群をまとめた概念であったPNET（primitive neuroectodermal tumors；原始神経外胚葉腫瘍）は診断名から消えてしまいました。これをどう理解すればよいか，なくなった経緯をお話しいただけますか。

廣瀬　PNETと診断されていた腫瘍群を分子遺伝学的に解析すると，実は雑多な遺伝子型の腫瘍が含まれていることが明らかになったためです。大部分が既知の腫瘍群に分類可能で，新たな遺伝子異常で定義される群もいくつかわかってきています。遺伝子型で分類ができない残りの腫瘍は，embryonal tumors， NOSと呼ぶことになりました。NOS（not otherwise specified）とは，「未確定」という意味です。

　今回の改訂の基本コンセプトは，腫瘍概念をできるだけ狭く定義すること，分子異常が明確な腫瘍型はその分子異常で定義するということでした。われわれがPNETと呼んできたものは，われわれの認識が及ばなかったがためにPNETとされていたのです。より正確に診断できるのであれば，分子異常に応じた腫瘍概念に分類すべきと考えられます。

新井　しかし，われわれ臨床家はこれまでPNETと診断し，症例や治療成績を蓄積してきました。それがいきなりなくなると，何をよりどころに次の治療を考えていいのか戸惑います。

若林　PNETという概念でまとめて治療成績や予後の調査をしてきたグループもあり，PNETという名称を使う医師はまだたくさんいます。診断名がなくなったからといって現場からも一気に消えるのではなく，むしろこれまでPNETとして調査してきたデータを分子遺伝学的な解析で細分化することで，今後の治療法開発に活用されていくものだと思います。

新井　確かに過去には，medulloblastomaと診断したグループの中に極めて予後の悪いものがあり，それがatypical teratoid／rhabdoid tumor（AT／RT；非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍）だったということを経験しています。

若林　はい。名前は徐々に消えていくかもしれませんが，PNETという概念には意義があったということです。

分類の確立方法は変わるのか

新井　分子分類により，大量の症例を分子遺伝学的に解析して，そこから共通項を見つける手法で分類ができるようになりました。これまでは，少数の症例報告からだんだんと同様の症例が集まり，普遍性のある新しい腫瘍概念を確立するプロセスで分類ができてきましたが，そうした方法は使われなくなってしまうのでしょうか。

廣瀬　今後も重要な研究手法だと思います。例えば，今回glioneuronal tumor（グリア神経細胞腫瘍）の中にdiffuse leptomeningeal glioneuronal tumor（びまん性髄膜性グリア神経細胞腫瘍）という腫瘍概念が導入されたのですが，これは「leptomeningeal oligodendrogliomatosis（髄膜乏突起膠腫症）」という名称で，ずいぶん前から報告されていたものです。そのような例を集積し，分化形質の解析や分子異常を明らかにすることで，今回glioneuronal tumorの新概念として分類に含められることになりました。日常の診断の中でも，教科書を見ても論文検索をしても見つからない，驚くような症例を診る機会があります。既知の概念にうまく適合しない腫瘍を1例ずつ丹念に解析して報告し，新しい腫瘍概念の発見につながることは，病理診断をする者にとって一番の喜びです。

　また，必ずしも1つの分子異常だけで腫瘍型が100％定義できるわけではないこともわかってきています。Diffuse midline glioma，H 3 K 27 M-mutantの定義であるヒストン遺伝子の変異が，ependymomaやpilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫）などの他の腫瘍でもまれに認められることが最近報告されています。

「臨床的に有用」な診断体制の構築が急務

新井　改訂から1年余りが経ちますが，日本の臨床現場では新たな分類はどの程度普及してきていますか。

廣瀬　脳腫瘍関連の学会や研究会で広く普及活動がなされ，病理学会でも脳腫瘍病理学会とのコンパニオン・ミーティングなども含めて，全国レベルで解説が行われています。しかし，正直に言うと病理医の中では関心の高さに差があります。脳腫瘍症例が一定数あり，脳神経外科医が分子遺伝学的診断の要望を出している病院では対応が始まっていますが，症例が少なく脳神経外科医からの要望もない病院ではまだ対応が十分ではありません。

新井　診断費用捻出の問題もあると聞いています。

若林　はい。日本では現在，脳腫瘍の診断に必要な分子遺伝学的解析が保険適用されていません。各施設で研究として解析しているのです。このような状況では，分子遺伝学的解析が行えない施設では診断が確定できず，全てNOS診断となりかねません。

廣瀬　病理診断を行う立場としては，統合分類の現場での適用はかなりハードルが高いと思います。IDH変異は免疫染色でも9割方は診断を付けられますが，残りの1割はシークエンサーを用いないとわかりません。1p／19q共欠失はFISH法で解析しなければいけないため，実施できない施設が多いと思います。

新井　中央病理診断の動きはいかがですか。

若林　早急に体制を整えるべく，現在，日本脳神経外科学会と日本脳腫瘍学会が合同で，分子診断に対する中央病理診断のより早い確立を厚労省に要望するための活動をしています。また，各施設での分子遺伝学的解析によるハイレベルの診断をどのように実施すべきかについても，合同でフローチャートを作っています。

廣瀬　現状ではNOSと診断せざるを得ないにしても，臨床上有益な情報をある程度は提供できる方策が必要です。例えばoligodendroglioma（乏突起膠腫）の典型的な組織所見が認められ，かつ免疫染色でp53過剰発現やATRX消失がなければ，かなりの確率で1p／19q共欠失があると想定することが可能です。

　理想的には保険適用になり，あまねく解析ができる体制になればいいのですが，現状では，臨床的・画像的な事項，組織所見，そして分子異常，全てを組み合わせて総合的に見ていく工夫が必要です。

新井　術中に分子診断をして，それに基づいて手術のやり方を変える“術中迅速分子診断”はできるようになる可能性はあるでしょうか。

若林　術中迅速病理診断は現場で重要視されており，gradeによって腫瘍摘出のアプローチも変わります。しかし，病理診断のために手術を中断する時間があまりにも長いと，それは手術に有益に生かせません。分子遺伝学的な解析を，形態学的な術中迅速病理診断と同程度の迅速性をもってできるか否かが，次の焦点になります。多少精度を落としてでも迅速性を確保できる解析方法の確立が必要です。

オールジャパンの解析プロジェクトが求められる

新井　諸外国に比べると日本は症例が分散しており，個々の施設での症例数は少ないです。そこが日本のウィークポイントだという指摘もあります。日本が世界に向けて脳腫瘍に関する情報を発信していく上でも，変えていかなければいけない気もするのですが，何か意見はありますか。

若林　日本では長年，全体でまとまって症例の解析をするシステムは構築されていませんでした。しかし近年小児では，小児科医，脳神経外科医，病理医が小児がんのプロジェクトグループを作り，症例を全て集め，オールジャパンで脳腫瘍の臨床研究をしようとしています。厚労省も，小児がん拠点病院を全国15施設に限定しています。集約化を進めることで，症例数が少ない小児の脳腫瘍の解析を活性化しようという動きです。

新井　小児は脳腫瘍を拠点化・集約化しているとのことでしたが，成人の腫瘍は均てん化，つまり分散が進んでいます。日本脳神経外科学会は1970年代から全国脳腫瘍統計の事業を行い，主に外科治療の対象となった方のデータを蓄積しています。そういったものも活用して，国を挙げたプロジェクトを進めてほしいです。

残された課題を次のステップへ

新井　今回の改訂が「第5版」ではなく「第4版改訂版」なのはなぜですか。

廣瀬　WHO分類は多数の臓器で出版されています。その版の全てが出版されないと次の版は出版できないのですが，第4版シリーズがまだ完結していないのです。しかし，最初に述べたように脳腫瘍の分子遺伝学的解析が進み，臨床に有用だとわかりました。それを分類に反映させないと，治療に支障を来します。なるべく早く出版する方法として，第4版改訂版という形式をWHOが認めたのです。

　公式にはそうした理由ですが，未完成な分子分類だということも，意識下にはあるかもしれません。

新井　どのような課題が残っているのですか。

廣瀬　具体的に挙げると，小児と成人の脳腫瘍が具体的にどのように異なるのか。Diffuse midline glioma以外の小児の脳腫瘍の分子異常は分類に反映されていません。また，IDH変異は明確に定義されていますが，astrocytoma（星細胞腫）に2～3割はあるであろうdiffuse astrocytoma, IDH-wildtypeとanaplastic astrocytoma, IDH-wildtypeの本態は実はまだよくわかっていません。Anaplastic astrocytoma, IDH-wildtypeはおそらくglioblastoma, IDH-wildtypeに相当すると言われていますが，不明確です。2016WHO分類でも暫定的な概念だと断り書きされています。

　Ependymomaは改訂前に重要な論文がいくつか出ていたため，コンセンサス会議でも討議されましたが，分子分類にはメチル化解析を行うことが必要です。特定の先端的な施設でしか利用できない分類は，世界中で使われるWHO分類として現実的ではないためependymomaの分子分類の導入は見送られました。

　Gradingの問題もあります。今回，diffuse gliomaのgradeは，従来のまま残っています。ところが，分子分類による解析では，IDH-wildtypeやIDH-mutantのgrade IIIとIVの予後成績に違いがないこと，IDH-wildtypeのgrade II，IIIにも予後成績に違いがないことが示されつつあります。従来の分類ではgradeは予後曲線を分けるため有意義でしたが，分子分類を加味すると意義が少なくなるのです。新しい分類になって，病理診断でgradingすることの意義が問われています。

新井　次の改訂はいつなのかも，興味のあるところです。

廣瀬　改訂時期の情報は持っていません。WHO腫瘍分類の第4版シリーズはそろそろ完了すると思いますが，脳腫瘍は今回改訂したばかりですので，第5版シリーズの最初に来ることはないと思います。

　その間も，分子遺伝学的解析はどんどん進みます。分類にかかわる重要な情報はWHO分類の改訂を待たずに，国際神経病理学会等が主体となって論文の形で出していく方針が“Announcing cIMPACT-NOW：the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy”［PMID：27909809］と題して発表されています。

若林　改訂で示された分子分類に当てはまらない腫瘍も発見されてきています。その事実は，まだ見つかっていない新たな分子遺伝学的なマーカーやentityがあることを予見させます。近い将来それらが発見されたときに落とし込めるよう，分類できない症例はストックしておき，次のステップに生かせるようにすることが，現在求められていると思います。

（了）

あらい・はじめ氏
1979年順大医学部卒，86年同大大学院修了。同大脳神経外科，米国NIH（Laboratory of Neurochemistry, NINCDS），自治医大第一生化学，米フロリダ大脳神経外科，順天堂大脳神経外科教授，同大附属順天堂医院院長，同大大学院医学研究科長・医学部長などを経て，2016年より現職。

わかばやし・としひこ氏
1981年名大医学部卒，85年同大大学院修了。ハンガリー国立脳神経科学研究所留学，ウイーン大脳神経外科研修，JICAサンジャイガンジー医科学研究所技術指導派遣，脳神経外科国際交流要員としてインドネシア出張，文部省在外研究員としてトロント大留学。2008年より現職。12年より日本脳腫瘍病理学会理事長。

ひろせ・たかのり氏
1981年徳島大医学部卒，86年同大大学院修了。米国Mayo Clinic神経病理部門留学，徳島大医学部第一病理学助教授，埼玉医大病理学教授，徳島県立中央病院病理診断科部長を経て，2013年より現職。兵庫県立がんセンター病理診断科部長兼任。2016WHO分類の改訂にかかわる。