目からウロコ！
4つのカテゴリーで考えるがんと感染症

がんそのものや治療の過程で，がん患者はあらゆる感染症のリスクにさらされる。がん患者特有の感染症の問題も多い――。そんな難しいと思われがちな「がんと感染症」。その関係性をすっきりと理解するための思考法を，わかりやすく解説します。

［第16回］ステロイドと感染症

森 信好（聖路加国際病院内科・感染症科副医長）

（前回からつづく）

　今回のテーマはステロイドと感染症です。ステロイドは，読者の皆さんが最も使用経験のある免疫抑制剤ではないでしょうか。膠原病領域や呼吸器疾患でよく使用されると思いますが，がん患者でもステロイドは頻繁に使用されます。本稿ではステロイドによる免疫低下の機序，そしてどの程度の量や期間で免疫不全が起きるのかについて説明します。

がん患者へのステロイド使用

　がん患者に対するステロイドの使用は実にさまざまです。固形腫瘍に対する化学療法の際の嘔気対策としてデキサメタゾンを散発的に使用することもありますし，悪性リンパ腫に対する治療であるR-CHOP療法のように比較的量の多いプレドニゾロンを使用することもあります。また造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）に対する治療として，長期間減量しながら使用することもあります。ただ，いずれの場合も注意しなければならないのが，ステロイドにより疼痛や発熱がマスクされることがあるということ。象徴的なのが「好中球減少者の発熱」でしょう。

　第4回（3191号）でも強調したとおり，「発熱」だけにとらわれていてはステロイド投与患者の感染症は容易に見過ごされてしまう危険性があります。全身状態，発熱以外のバイタルサイン，詳細なreview of systemと身体所見により，緻密に感染症を見極めていく必要があります。ですので，本連載では一貫して「好中球減少時の感染症」として注意喚起をしてきました。

　また，同じステロイド投与をする場合でも，がん患者は非がん患者と比較して敗血症のリスクが有意に高いとする英国からの研究^1）があり，注目を集めています。これは，がん患者では化学療法などを併用していることも当然その一因として考えられますが，興味深いことにがん患者では低アルブミン血症が見られ，そのことも感染症リスクを増加させているのではないかとされています。

ステロイド投与が引き起こす免疫不全とは

　では，ステロイドによってどのような免疫不全が起きるのでしょうか。最も有名なものは「細胞性免疫の低下」ですね。ステロイドを投与するとT細胞，なかでもCD4陽性ヘルパーT細胞（Th）が低下します^2）。第11回（3220号）で説明したとおり，Thは樹状細胞により抗原提示されることで5つのsubsetに分化します。細胞性免疫で特に重要なのがTh 1，Th 2，Th 17でした。Th 1はIFN-γを産生することで細胞内寄生菌に対する免疫を司っていますが，ステロイドによる影響は特にこのTh 1に対して最も大きいとされています^3）。

　それでは他の免疫不全はどうでしょうか。まず，ステロイドにより皮膚が菲薄化します^4）。これにより「皮膚バリアの破綻」が起こりやすくなります。また，好中球に対する影響もよく知られています。特に重要なのは好中球遊走能の低下です。皆さんもよく経験されているかと思いますが，ステロイド使用患者では好中球が増加しますね。これは骨髄から好中球の放出を増加させることも一因ですが，好中球が血管壁に接着して血管外の炎症部位へ遊走しようとするのをステロイドが抑制し，結果として好中球が血管内に多くとどまるからです^5）。そのため，ステロイドの投与により「好中球の機能低下」が見られるのです。

　最後に液性免疫への影響はどうでしょうか。ステロイド投与によりT細胞ほどではありませんが，B細胞も低下させることが知られていますし^6），投与後数週間で免疫グロブリンも可逆的に低下します^7）。従って，「液性免疫低下」も軽度見られると考えられています。

積算量が重要

　ステロイドの量や期間と感染症の関係はどのようになっているのでしょうか。これについてはスイスからの研究^8）が最も有名かもしれません。71の比較試験に対するメタ解析で，プレドニゾロン換算で1日量が10 mg以上あるいは積算量が700 mgを超えると，プラセボ群と比較してステロイド投与群で感染症の発症率が有意に高かった，というものです。つまり，ステロイドの量が多ければ多いほど，投与期間が長ければ長いほど感染症のリスクが増加することがわかっています。

　量が多いと感染症リスクが上がることは感覚的に納得いただけるかと思いますが，「積算量が重要」であることをあらためて強調しておきましょう。比較的最近の研究^9）でも，プレドニゾロン換算で1日量が5 mgと少量であっても，3か月間，6か月間，3年間にわたり服用し続けた場合には，ステロイド非使用者と比較して重症感染症リスクがそれぞれ30％，46％，100％増加することが示されています。

　ちなみに5 mgを3年間服用したときの感染症リスクは30 mgを1か月服用した場合と同等であるとされています。同じ研究で10 mgを2年間服用し半年前に中止した場合には，今現在同量を服用し続けている場合と比較して感染症リスクが半減することがわかっています。ということで，不必要に長期間ステロイドを持続すると感染症リスクにさらされるということをぜひ覚えておきたいものです。

短期間投与の影響は

　このように長期間使用と感染症リスクの研究は数多くあるものの，短期間使用の場合の影響はほとんどわかっていませんでした。そんな中，2017年に米国から興味深い研究^10）が報告されたのでご紹介します。メディケアのビッグデータを用いた後方視的コホート研究で，2012年から2014年までに外来受診した18歳から64歳の患者においてどの程度ステロイドが処方されたか，また敗血症，血栓症，骨折などのステロイドに関連する有害事象がどの程度報告されたかを分析しています。

　結果，約150万人の対象患者のうち21％で短期間（30日以内）のステロイドが処方されており，ステロイドの用量（1日量20 mg未満，20～40 mg，40 mg以上）にかかわらず，投与から30日以内の敗血症リスクが増大（HR 5.30［3.80-7.41］）することが示されました。ただし，敗血症の定義が「入院を要する感染症」であり，具体的にどのような感染症が発症したかの言及はありませんので，慎重な解釈が必要なことは確かです。短期間のステロイド投与と感染症リスクについては今後さらなる研究が待たれます。

PCP予防を確実に！

　ステロイド投与時の感染症予防と聞いて真っ先に思い浮かぶのはニューモシスチス肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia；PCP）ではないでしょうか。HIV患者ではCD4が200/μLを下回ればST合剤による予防投与を開始しますが，がん患者における予防のタイミングはやや複雑です。2014年に報告された13の研究に対するメタ解析^11）ではPCP発症リスクが6％を超えれば予防投与を行うべきとされています。では，具体的なステロイドの投与量と期間はどうでしょう。小規模ですが，固形腫瘍および血液腫瘍患者を含む後ろ向き研究^12）ではプレドニゾロン換算で1日16～25 mgを1か月以上投与するとPCP発症のリスクがあるとされています。それを踏まえてNCCNガイドライン^13）も1日20 mg以上を4週間以上投与した場合に予防投与を考慮することが推奨されています。

（つづく）

［参考文献］
1）PLoS Med. 2016［PMID：27218256］
2）Sci Rep. 2016［PMID：26972611］
3）Regul Pept. 1998［PMID：9537674］
4）Br J Dermatol. 2007［PMID：17501951］
5）Ann Intern Med. 1976［PMID：769625］
6）J Lab Clin Med. 1983［PMID：6219171］
7）J Allergy Clin Immunol. 1978［PMID：681628］
8）Rev Infect Dis. 1989［PMID：2690289］
9）Ann Rheum Dis. 2012［PMID：22241902］
10）BMJ. 2017［PMID：28404617］
11）Cochrane Database Syst Rev. 2014［PMID：25269391］
12）Br J Cancer. 2005［PMID：15726101］
13）J Natl Compr Canc Netw. 2016［PMID：27407129］