【FAQ】

患者や医療者のFAQ（Frequently Asked Questions；頻繁に尋ねられる質問）に，その領域のエキスパートが答えます。

今回のテーマ
副作用を防ぐために知っておきたい腎機能の正しい把握法

【今回の回答者】平田　純生（熊本大学薬学部附属育薬フロンティア センター長・臨床薬理学分野教授）

　腎機能が低下すると腎排泄型薬物の血中濃度が上昇し，中毒症状が起こりやすくなります。そのため，尿中排泄率の高い薬物ほど，あるいは腎機能が低下している症例ほど，腎排泄型薬物の減量または投与間隔の延長を必要とします。患者の腎機能をうまく把握できていないと，例えば腎排泄型の抗がん薬であるパラプラチン^®やティーエスワン^®などによる骨髄抑制，抗凝固薬のダビガトランなどによる出血といった致死性副作用を起こしてしまう可能性があります。患者の腎機能を正しく評価することは，薬物適正使用において非常に重要です。

■FAQ1

　推算糸球体濾過量（eGFR）では腎機能が正常と推算されるのに，推算クレアチニンクリアランス（Ccr）では高度腎機能障害となります。どちらが正しいでしょうか？

　当センターに実際に来た，腎機能に関する問い合わせから考えてみましょう。

　まず体表面積補正値である標準化eGFR（mL/min/1.73 m²）は，以下の式で表されます^1）。

　ただし標準化eGFRはもともとCKDの重症度診断に用いるためのものです。体表面積補正されており，標準の体格（身長170 cm，体重63 kgでは1.73 m²になる）から大きく離れた症例では薬物投与設計には使えません（図の破線）。そのため，薬物投与設計に用いるにはDu Boisの式^2）を用いて体表面積を求め，体表面積補正なしの個別eGFRを推算する必要があります。

図　体重と推算Ccr，eGFRの関係 85歳女性，血清Cr値0.57 mg/dL，身長147 cmの場合。Ccr＜30 mL/minでは，プラザキサ®やティーエスワン®は投与禁忌となる。

　この結果，本症例の体表面積は1.07 m²しかないことがわかります。また，

から，個別eGFRは45.79 mL/minと計算されます。

　このようにeGFR推算式をはじめ，腎機能推算式は複雑なものが多くあります。入力するパラメータがわかっていれば，日本腎臓病薬物療法学会の「eGFR・CCrの計算」^3）を利用するとよいでしょう。同様のサイトは他にもありますが，このサイトの優れている点は筋肉量の影響を受けない^4）シスタチンCによる標準化eGFR，個別eGFR，さらに推算Ccr，血清Crによる標準化eGFR，個別eGFRも同時に算出されることです。さらに，Cockcroft-Gault（CG）式^5）によって肥満者の推算Ccrを計算するときに必要な理想体重やDu Bois式による体表面積も一度に計算できます。ここで，推算Ccr算出式として古くから汎用されている有名なCG式を以下に示します。

　CG式によって導き出される推算Ccrにおける問題点は，肥満者では過大評価されてしまうことで，体重が2倍になれば推算Ccrは2倍になります（図の青い実線）。一方，今回の症例のように極度の低体重の場合，推算Ccrは図の左側にシフトし，腎機能は低く推算されます（図の○に▲）。これは，血清Crが筋肉に含まれるクレアチンの最終代謝物であり，骨格筋量に大きく影響されるためです。つまり痩せた高齢者やサルコペニアの長期臥床患者では正確に腎機能を推算できません。

　特に骨格筋量の減少した高齢者では，従来用いられていた推算Ccrに比してeGFRは腎機能を過大評価してしまいます。この症例は体重が26 kgということはサルコペニアの長期臥床患者ではないでしょうか。そうであれば血清Cr 0.57 mg/dLという値は筋肉量からするとやや高めです。85歳という年齢から考えても腎機能が正常ということはあり得ません。低体重かつ生理機能の低下した高齢者であることから，推算Ccrでも腎機能は低く推算されていることが予想され，クラビット^®に関しては減量する必要があります。

Answer…低体重者の腎機能はeGFRでは過大評価されるため，体表面積補正した標準化eGFRは使うべきではなく，Ccrによる判断は間違っていません。ただし，低体重かつ高齢の症例においては，血清Cr値を基にしたいずれの推算式による腎機能も信頼はできません。

■FAQ2

　添付文書がCcr値で示されているのに，個別eGFRを使うのは不適切ではありませんか？

　確かにCcrと糸球体濾過量（GFR）はよく似ていますが，若干の違いがあります。まずは両者の違いを見ていきましょう。腎機能評価のGold Standardはイヌリンクリアランスを用いるのが理想的です。なぜなら，イヌリンは①生体内で全く代謝されず，②血漿タンパクと全く結合しないため100％糸球体で濾過され，③尿細管で再吸収されず，④尿細管で分泌もされないからです。すなわち「糸球体濾過されたイヌリン量＝尿中に排泄されたイヌリン量」となるため，イヌリンクリアランスはGFRに相当し，その正常値は100 mL/minです。ただし，測定するのにイヌリン製剤を静注投与する必要がある上に測定が非常に煩雑なため，実臨床ではほとんど用いられません。

　一方のCrは生体内物質でありながら，筋肉中に存在するクレアチンから一定速度で産生されるため，静注投与を必要としません。そして①～③を満たすことから，良好なGFRマーカーとなります。しかし，Crはわずかに尿細管分泌されるため，CcrはGFRより20～30％ほど高値であり，正常値は120～130 mL/minとなります。

　話を本題に戻すと，添付文書の腎機能表記はCcrがほとんどです。例えば，Ccr 30 mL/min未満の患者にはプラザキサ^®やティーエスワン^®は投与禁忌になっています。ここで注意が必要なのが，薬物の治験データはほとんどが欧米で行われたものであり，血清Cr値の測定法が日本とは異なるヤッフェ法であるという点です。

　ヤッフェ法による測定は，血清中のみに存在し，尿中にはないビタミンCやピルビン酸にも反応するため，正確に測定される日本の酵素法に比し，血清Cr値は0.2 mg/dL（20～30％）高く測定されると言われています。つまり，実測CcrはGFRよりも20～30％高値であるはずが，血清Cr値も20～30％高値で測定されるために，相殺されGFR近似値となっているのです。そのため，添付文書表記がCcrであってもGFRに近似されていると考え，日本の酵素法で測定されたCcrよりも個別eGFRを用いるほうが良いと言えます。

Answer…添付文書の腎機能表記がCcrであっても，推算Ccrではなく個別eGFRを使ったほうが理にかなっています。あるいは血清Cr値に0.2を加えてCG式に代入することで治験時のデータに戻す方法も正確です。

■もう一言

　高齢者は加齢とともに痩せ，フレイルやサルコペニアになりやすくなります。筋肉量が少ない症例の場合，血清Cr値を基にした腎機能推算式では腎機能を過大評価してしまい，その傾向はeGFRでより顕著です。推算Ccrは肥満により腎機能を過大評価したり，加齢による腎機能低下が顕著になったりすることがあります。こうした特徴を理解した上でそれぞれ使ってください。

　痩せた患者の腎機能を正しく把握するには，蓄尿による実測Ccrを測定するか，血清シスタチンC濃度を測定し，個別eGFRを算出するのが良いと考えられます^6）。腎機能を見誤ってしまうと，ハイリスクの腎排泄型薬物によって致命的な事態が起こる可能性があります。拙著『腎機能に応じた投与戦略』（医学書院）なども参考に，腎機能の正しい把握法を身につけていただければ幸いです。

参考文献・URL
1）Matsuo S, et al. Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis. 2009；53（6）：982-92.［PMID：19339088］
2）Du Bois D, et al. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916. Nutrition. 1989；5（5）：303-13.［PMID：2520314］
3）日本腎臓病薬物療法学会．eGFR・CCrの計算．
4）Grubb AO. Cystatin C——properties and use as diagnostic marker. Adv Clin Chem. 2000；35：63-99.［PMID：11040958］
5）Cockcroft DW, et al. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976；16（1）：31-41.［PMID：1244564］
6）Horio M, et al. GFR estimation using standardized serum cystatin C in Japan. Am J Kidney Dis. 2013；61（2）：197-203.［PMID：22892396］

平田　純生
1977年大阪薬科大薬学部卒後，白鷺病院薬剤科。2004年九大大学院にて博士号取得（薬学）。05年米オレゴン州立大薬学部客員教授を経て，06年より現職。日本腎臓病薬物療法学会理事長，日本医薬品安全性学会副理事長，日本TDM学会理事などを務める。『腎機能に応じた投与戦略』（医学書院），『腎機能別薬剤投与量POCKET BOOK』（じほう）など編著書多数。