【寄稿】

松尾 直樹（外旭川病院ホスピス医）

　がん患者の倦怠感は，“がん関連倦怠感（Cancer Related Fatigue；CRF）”と言われ，全米総合がん情報ネットワークにより「苦痛を伴う持続性疲労の主観的感覚，あるいは，がんやがん治療に関係した，行った運動に比例せず，通常の運動機能を妨げるような極度の疲労」と定義されている。倦怠感は化学療法中，放射線療法中にも高頻度で見られるが，終末期ではほぼ全例に生じるとも言われ，痛みよりも頻度が高い。特に予後1か月頃から，急速に程度が増強するのが特徴である^1）。高頻度で症状の程度も強いものの，薬物療法が確立していないため緩和ケア医も対応に難渋する。

　本稿では事例をもとに，倦怠感をどうとらえ，治療していくかを考えるヒントをお伝えする。

全身状態が比較的良い一次的倦怠感にはコルチコステロイド

　CRFは，主に炎症性サイトカインが関連する一次的倦怠感（primary fatigue）と，貧血や感染症，薬剤，うつ病，電解質異常などが原因となる二次的倦怠感（secondary fatigue）に分けて考えることが欧州緩和ケア協会より提唱されている^2）。一次的倦怠感のバイオマーカーは特になく，二次的倦怠感を除外した上で成立する。治療にあたっては，まず二次的倦怠感の原因を検索し，改善が可能な病態が同定されれば，その病態に対して適切な処置を行うのが原則である。この事例では二次的倦怠感の原因は見当たらず，がんの進行による一次的倦怠感を考えた。

　倦怠感の薬物療法は限られている。海外で多く研究されている薬剤は精神刺激薬メチルフェニデートである。以前は国内でも，CRFに対して使用されていたが，現在はナルコレプシーのみに適応が限定されているため使用できない。そのため，現在国内でCRFに対して最も使用されているのはコルチコステロイドである。倦怠感に対するコルチコステロイドの効果はあまり研究されていなかったが，最近海外の無作為化比較試験で，予後4週以上の外来通院患者において，デキサメタゾン8 mg/日という比較的高用量のコルチコステロイドの有効性が示された^3）。しかし，国内の緩和ケア病棟での投与量は1.5～6 mg/日^4）であり，現時点では国内の投与量を参照にするほうが無難である。

　コルチコステロイドの開始時期，投与期間に統一した見解はないが，国内では予後1～2か月を開始の目安としていることが多い^4）。最近の研究^5）では，終末期の倦怠感に対するコルチコステロイド有効例は有意に生存期間が長く，有効性の予測因子として，PPS＞40（オッズ比4.4），眠気がないこと（オッズ比3.4），腹水がないこと（オッズ比2.3），胸水がないこと（オッズ比2.2）が抽出された。腹水や胸水といった体液過剰徴候がなく全身状態が比較的良い患者においてコルチコステロイドが有効な可能性が示されたと言える。この事例では月単位の予後予測であり，PPSは50に保たれていたことから，倦怠感と食欲不振に対して，ベタメタゾン2 mg/日の内服を開始。数日後から倦怠感と食欲不振が改善，PPSも70まで回復し，家事や外出が再びできるようになった。

コルチコステロイドが無効になったら減量・中止を検討

　全身状態が極めて不良な予後数日の段階になると，コルチコステロイドはしばしば無効になる。予後予測が数日の段階でコルチコステロイドが倦怠感に対して無効となった場合，国内の緩和ケア医の半数は投与を中止するとの報告がある^4）。無効なまま投与を継続することで，不眠やせん妄といった副作用を助長しないようにという考えである。

　また，予後1～3か月の段階の倦怠感と予後数週，さらに予後数日の倦怠感では感じ方が異なるという報告もあり^6），倦怠感の表現の変化に注目する必要がある。例えば，予後数か月の段階で，倦怠感の表現が「動くのがおっくう」「動くと疲れやすい」であっても，予後1～2週以内になると，臥床していても「常にだるい」「身の置き所のないようなだるさ」に変化することがある。倦怠感の表現が変化する時期が，倦怠感に対するコルチコステロイド治療の継続を再考するポイントかもしれない。

　国際的には終末期でのコルチコステロイドの減量・中止についての統一した見解はない。しかし，少なくとも倦怠感の表現が変化し，不眠やせん妄が出現した時点で，漫然と使用し続けるのではなく，患者・家族の希望や価値観を考慮した上で，減量するかどうかを検討する必要はあるだろう。

予後数日以内となったら，休息を重視した対応を

　予後数日以内のCRF治療では目標の設定が重要である。この時期では意識が保たれたまま倦怠感を取り去ることは困難である。オピオイド治療が確立している痛みの治療とはこの点が異なる。

　コルチコステロイドが有効な予後1～2か月では倦怠感をできる限り軽減し，少しでも活動的でいられることを目標とする。しかし，予後数日以内では衰弱が進行し，活動的であることは困難になる。その変化を患者，家族，医療者が受容し，目標を再設定できるかが鍵となる。また，終末期になると倦怠感があっても苦痛として感じにくくなり，倦怠感の重症度とQOLの相関は低下するという報告がある^6）。予後数日以内では，倦怠感を取り去ることではなく，体力を温存しながら倦怠感と上手に付き合うことを目標にすると良いだろう。

　本事例では，倦怠感の変化とベタメタゾンによる不眠の影響を考え，ベタメタゾンを2 mg/日，さらに1 mg/日に減量した。その後患者は，倦怠感はあるもののウトウトしながら過ごし，眠気を心地よく感じられていた。次第に傾眠となり，入院の2週間後に穏やかに永眠された。予後数日以内の可能性を念頭に，コルチコステロイドを減量し，休息できることを重視した対応を行うことで最後の数日の苦痛緩和につながった。

註1：緩和ケアを受けている患者の全身状態を，起居，活動と症状，ADL，経口摂取，意識レベルから評価する指標。
註2：英国で近年開発された新たな予後予測指標。予後予測因子を入力すると予後日単位（14日以下），週単位（15～55日），月単位（56日～）と予測結果が示される。
http://www.pips.sgul.ac.uk/index.htm

◆参考文献・URL
1）Seow H, et al. Trajectory of performance status and symptom scores for patients with cancer during the last six months of life. J Clin Oncol. 2011；29（9）：1151-8.［PMID：21300920］
2）Radbruch L, et al. Fatigue in palliative care patients――an EAPC approach. Palliat Med. 2008；22（1）：13-32.［PMID：18216074］
3）Yennurajalingam S, et al. Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone：a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2013；31（25）：3076-82.［PMID：23897970］
4）Matsuo N, et al. Physician-reported corticosteroid therapy practices in certified palliative care units in Japan：a nationwide survey. J Palliat Med. 2012；15（9）：1011-6.［PMID：22734663］
5）Matsuo N, et al. Predictors of response to corticosteroids for cancer-related fatigue in patients with advanced cancer：a multicenter prospective observational study. J Pain Symptom Manage.（in press）
6）Hagelin CL, et al. Fatigue dimensions in patients with advanced cancer in relation to time of survival and quality of life. Palliat Med. 2009；23（2）：171-8.［PMID：18952749］

まつお・なおき氏
1996年秋田大医学部卒。埼玉県立がんセンター緩和ケア科を経て，2012年より現職。日本緩和医療学会緩和医療専門医。日本緩和医療学会オンラインジャーナル編集委員。日本死の臨床研究会編集委員。診療，臨床研究の傍ら，「外旭川病院ホスピスさんぽみちBLOG」ではホスピスでの日常と患者の笑顔を紹介している。