【特別寄稿】

敗血症の新定義・診断基準を読み解く
2001年以来の改定で臨床・研究はどう変わるか

山本 良平（亀田総合病院集中治療科）
林 淑朗（亀田総合病院集中治療科／クィーンズランド大学臨床研究センター）

　敗血症の定義が2001年以来，15年ぶりに改定された。新定義では臓器障害を伴う病態のみを「敗血症」とし，旧定義における「重症敗血症」という用語は消失した。また，診断基準としてSOFAスコアが採用されたほか，ICU外の場でのスクリーニングツールとしてqSOFAスコアが新たに考案されるなど，大幅な変更となっている。

　今回の改定にはどのような背景があるのか？　日本の臨床および研究はどう変わるのか？　新たな定義・診断基準を支える重要な臨床研究を踏まえて解説する（「週刊医学界新聞」編集室）。

　敗血症の定義が変わった。「敗血症および敗血症性ショックの国際コンセンサス定義第3版（Sepsis-3）」が2016年2月22日，第45回米国集中治療医学会において報告され，JAMA誌にも同時掲載^1）されたのである。敗血症は集中治療室のみならず，一般病棟や救急外来，急性期病院以外の場においてもよく遭遇するため，定義・診断基準の改定内容を把握することは，多くの医療者にとって重要である。

1991年定義から2001年定義へ，その経緯と問題点

　Sepsis（敗血症）の語源は古代ギリシャ語で「腐敗」を意味するseptikosからなり，その概念は古くはヒポクラテスの時代から存在していた。現代では，1914年にSchottmüllerが「細菌の血流感染による侵襲」をsepticemiaと定義し，以降はsepsis，septicemia，toxemia，bacteremiaなど，同一の臨床状態を表す用語が次々に登場し，混同され用いられてきた。

　1989年にBoneらがsepsis syndromeという概念を提唱し，これをもとに1991年，米国の専門家らが敗血症を「感染による全身性の炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome；SIRS）」と定義した^2）。この定義には，全身性の炎症反応に焦点を当て，バイタルサインを中心とした簡便な基準で幅広く敗血症を拾い上げるという利点があり，「感染症＋SIRS」が敗血症の診断基準として広く用いられることとなった。

　しかしながら，敗血症の病態は過剰な炎症反応だけでなく抗炎症反応もあり，この定義は敗血症の病態の一部分を反映するにすぎない。また，軽度の侵襲下患者でも拾い上げてしまうこと，診断基準の特異度も高くないことがSIRSの問題として指摘された^3，4）。

　その後2001年に，欧州や米国のより多様な専門家らによって敗血症の定義が改定された^5）。2001年の定義ではSIRSのみを診断基準として使用することをやめ，敗血症を「感染に起因する全身症状を伴った症候」と定義し，診断基準にSIRSの構成要素以外にも多数の項目を採用している（表1）。この定義は，国際的な敗血症診療ガイドラインであるSurviving Sepsis Campaign Guidelinesの第3版（SSCG 2012）⁶⁾においても踏襲されている。

表1　敗血症・重症敗血症・敗血症性ショックの定義と診断基準（2001年）（クリックで拡大）

　しかし1991年定義と比べて診断基準の項目数が多く，診断基準をいくつ満たせばよいのかの明確な記載やカットオフ値の科学的根拠もなかった。また，敗血症の診断に対する感度・特異度も1991年定義と大きく変わらなかったため^7），より簡便かつ客観的な1991年定義が臨床現場や臨床研究で用いられることが多かった^8）。

　さらに，1991年定義と2001年定義に共通して言えることであるが，敗血症（sepsis）と重症敗血症（severe sepsis）という用語が混同され，臨床現場・学術論文共に，敗血症は「重症敗血症」の意味で使用されることが多かった。このため，「敗血症の中でもより専門的なマネジメントを要する重症敗血症を定義の対象とすべきであり，“臓器障害のない敗血症”を“敗血症”と呼ばなくても良いのではないか」という指摘もあった^8）。

　また，敗血症性ショック（septic shock）は「十分な輸液負荷にもかかわらず持続する低血圧を伴う敗血症」と定義されたが，血圧のみで定義することは細胞・代謝の異常を伴う敗血症性ショックの病態を正確に反映する上で不十分であった。敗血症性ショックの定義には血管作動薬の有無や収縮期血圧のカットオフ値が明記されておらず，臨床研究において微妙に異なる定義が用いられてきた経緯があり^9），このばらつきのため，研究によって発症率や死亡率が異なってしまうことも問題であった。

　そこで，米国集中治療医学会／欧州集中治療医学会の専門家19人から成るタスクフォースが設置され，敗血症の新定義・診断基準を策定することになった。新定義・診断基準はタスクフォース内の会議，データベースを用いた新たな解析研究，投票などを通じてドラフトが作成され，関連専門家団体による査読機会を広く国際的に設け，最終的に日本集中治療医学会を含む31の専門家団体の賛同を得て確定版の公表に至った。

新定義・診断基準のポイントと裏付けとなる臨床研究

　以下，新定義・診断基準（表2）のポイントを解説する。

表2　敗血症・敗血症性ショックの新たな定義と診断基準（2016年）（クリックで拡大）

1）「重症敗血症」という用語の消失
　旧定義における「臓器障害のない敗血症」は取り扱われなくなり，新定義の敗血症は「感染症が疑われ生命を脅かす臓器障害」とされた。これにより新定義では，「重症敗血症」という用語はなくなった。

2）敗血症の診断基準に「SOFAスコア」を採用
　新診断基準ではSOFAスコアが採用された（表3）^10，11）。SOFAスコアは，臓器障害を簡便にスコア化し記述することを目的に，Vincentらにより1994年に作成されたスコアリングシステムである。当初はSepsis-related Organ Failure Assessment（SOFA）として敗血症での臓器障害の評価法として用いられたが，敗血症以外の集中治療患者でも転用されるに至り，後にSequential Organ Failure Assessment（同じくSOFA）と改名された。今日のICUでは，主に研究目的に，臓器障害のスコアリングシステムとして世界に広く普及している。

表3　SOFAスコア（文献1より）（クリックで拡大）

　敗血症の新診断基準作成においては，「生命を脅かす臓器障害」という定義を反映したいという意図があった。タスクフォースは「院内死亡率の高さと関連する臓器障害の項目が，これにふさわしい」と考え，検証研究を行った。Seymourら^12）は大規模データベースを用いて，感染症が疑われる患者のSOFAスコア，SIRS，LODS（Logistic Organ Dysfunction System），qSOFAスコアと院内死亡率との関連を評価した。その結果，SIRSとqSOFAよりも，SOFAスコアとLODSが同等に，死亡リスクと高い相関を示した。

　LODSがSOFAスコアより複雑であることを踏まえ，「死亡リスクを評価するための臓器障害評価にはSOFAが最適」と結論付けた。また，SOFAスコアの2点以上の増加で院内死亡率が約10％増加することを根拠として，敗血症の診断基準は「SOFAスコアのベースラインから2点以上の増加で，感染症が疑われるもの（合併症のない患者であれば，0点がベースライン。合併症があれば，その時点でのSOFAスコアからの変化の差が2点以上）」と決められた。

3）ICU外では「qSOFAスコア」を採用
　SOFAスコアは，臓器障害を簡便にスコアリングし記述できるツールとして，ICU内の患者を対象に作成されたものである。それゆえ，ICU外でこの診断基準を用いることの妥当性が不明であった。またSOFAスコアを正確に測定するには，動脈血液ガスを含めた採血検査が必要であり，ICU外で素早く敗血症を認知することには適していないと考えられた。そこで，SOFAスコアをつけることが困難と想定される場所（一般病棟，救急外来，急性期病院以外の場）で敗血症を疑うためのより簡便なツールとして，qSOFA（quick SOFA）スコアが考案された。

　Seymourら^12）が行った研究によると，ICU外の感染症が疑われる患者において，「GCS（Glasgow Coma Scale）13未満」「収縮期血圧100 mmHg以下」「呼吸数22／分以上」のうち2項目以上を満たす場合に，SOFAスコアより優れた予測死亡率を示した（AUROC＝0.81 ; 95％CI 0.80－0.82）。この基準は，よりシンプルにGCS15未満で多変量解析しても，院外，救急，一般病棟の患者に対してSOFAスコアより優れた予測死亡率を示した。この研究を受けて，「GCS15未満」を「意識の変容」として言い換えることで，qSOFAスコアが策定された。

　qSOFAスコアは意識・循環・呼吸の項目から成り，SOFAスコアの項目に対応しながらも，ベッドサイドで簡便に素早くスコアリングすることが可能になると期待されている。ICU外の場では，qSOFAスコアが2点以上であれば敗血症を疑い，臓器障害の評価を行うことが推奨されている。

4）敗血症性ショックの定義に「低血圧」のほか「細胞・代謝」の異常を追加
　敗血症性ショックの旧定義は「十分な輸液にもかかわらず持続する低血圧を伴う敗血症」であり，低血圧つまりは循環不全であることが主点となっていた。しかしこれだけでは敗血症性ショックの病態を説明するには不十分であった。このため新定義では循環不全だけでなく細胞・代謝の異常が病態にかかわることが強調された。

5）敗血症性ショックの診断基準を明確化
　敗血症性ショックの旧診断基準における問題点として，「十分な輸液負荷」「低血圧」が何を意味するのかが明確ではないことが挙げられた。新診断基準策定に当たり，Delphi法を用いて合意形成が行われた（Delphi法は，専門家のパネルに対してアンケートなどを用いて同様の質問を反復して行い，意見の集約を行う合意形成の手法。ガイドライン作成にも用いられている）。

　その結果，血圧に関しては平均動脈圧65 mmHgを基準とすることで合意が形成された。しかし，「十分な輸液」「血管作動薬の必要性」に関しては合意が得られなかった。これらは臨床医の主観に強く依存しモニタリング方法や鎮静など他のマネジメントにも関連するため，合意を得るのは困難であったと思われる。

　また，「実質的に死亡率を上昇させる重度な循環・細胞・代謝の異常」という敗血症性ショックの新定義を診断基準にも反映させる必要があった。Delphi法により「十分な輸液負荷にもかかわらず平均動脈圧65 mmHg未満」「乳酸値の上昇（＞2 mmol／L）」「血管作動薬の使用」の3項目が診断基準の候補としてふさわしいということで合意が形成された。これら3つの項目と死亡率の関連を調べるため大規模データベースを用いた新たな検証研究が行われた^9）。SIRS 2項目かつ1つ以上の臓器障害を持つ旧定義の敗血症患者を対象に3つの項目の組み合わせで6群に分け院内死亡率を検証した（表4）。その結果，「十分な輸液負荷にもかかわらず平均動脈圧65 mmHg未満」「乳酸値の上昇（＞2 mmol／L）」「血管作動薬の使用」の3項目を満たす群での死亡率は42.3％であり，他の群と比較して有意に院内死亡率が高かった。このことから，敗血症性ショックを「十分な輸液負荷にもかかわらず，平均動脈圧65 mmHg以上を維持するために血管作動薬を必要とし，かつ血清乳酸値が2 mmol／Lを超えるもの」と定義した。

表4　項目の組み合わせによる院内死亡率（文献9より）（クリックで拡大）

敗血症診断の手順と残された検討課題

　臨床現場で今回の定義・診断基準がどのように使用されるかを図に示した。

図　敗血症，敗血症性ショックの判別手順（文献1より）（クリックで拡大）

　留意しなければならないのは，「感染症を疑わなければ何も始まらない」ことである。ベッドサイドで採血なしに測定可能なqSOFAスコアは生命を脅かす感染症を素早く認知することに役立ち，敗血症／敗血症性ショックを簡便にスクリーニングできるように見える。しかし図示のとおり，出発点は「感染が疑われる」であり，従来からの敗血症診断同様，スクリーニングのきっかけは医療者個々人の能力や主観に依存している。

　また，qSOFAスコアの2点以上の増加がICU長期滞在や院内死亡率上昇と関連することが証明されているが，敗血症のスクリーニングとしての有用性は定かではない。実際，他のショック，せん妄，頻呼吸を引き起こす疾患においてもqSOFAスコアが陽性になることは想像に難くない。過去にSIRSによる過剰診断が指摘されたのと同様^4），qSOFAスコアも特異度の低い可能性があり，取り扱いに注意が必要である。今後qSOFAスコアを敗血症のスクリーニングツールとして使用するに際し，感度・特異度を検証していく必要がある。

　SOFAスコアに関しても検討課題は残されている。意識評価の項目でGCS^13）が採用されているが，鎮静・挿管患者や全身麻酔患者におけるスコアリングに統一ルールがない^14，15）。例えば，意識清明であるが処置のため鎮静・挿管が必要であるような，実質的には意識障害のない患者では，①鎮静前の意識清明な状態，②現時点で推測される意識状態，③鎮静・挿管状態，のいずれの状態で評価するかによって点数が大きく変わってしまう。このような場合，臨床研究では「過去24時間の最悪値」を用いてスコアリングされることが多いが，GCSに関しては臨床的な実情を反映させるために特別ルールが付け加えられることが多かった。いままでは研究ごとにスコアリングの仕方を決めれば良かったが，コモンな症候群の診断基準に採用するからには明確なルールが必要である。

　さらに，SOFAスコアの循環評価の項目では，平均動脈圧70 mmHg以下をカットオフ値にしているが，敗血症性ショックの診断基準では平均動脈圧65 mmHg以下を採用しており，カットオフ値の根拠と診断基準との整合性に欠ける。また，血管作動薬としてドパミンの使用量やドブタミンの使用の有無によってスコアが変化する仕組みになっているが，今日の敗血症診療においてはノルアドレナリンが血管作動薬の第一選択薬であり，ドパミンやドブタミンが使用されることは稀である^6，16）。敗血症の診断基準として用いるならば，現状のマネジメントに即した基準への変更が妥当と思われる。

日本の医療体制で機能するか，臨床研究は仕切り直しへ

　では，今回の新定義・診断基準は，診療現場や臨床研究に実際どのような影響を与えるであろうか。

　非集中治療医には馴染みのないSOFAスコアが敗血症の診断に必要不可欠となり，多くの臨床家が困惑するであろう。それを見越して非集中治療医のためにqSOFAスコアが考案され，これを利用した敗血症スクリーニングが提唱されている。おそらく，「敗血症は集中治療の専門チームによる治療の対象であり，qSOFAスコアで敗血症が疑われればこれらの専門家にコンサルトすべき」という意図があると思われる。多くの先進国ではこのようなシステムが既に確立されているが，現状で集中治療専門サービスが一般的に確立されているとは言い難い日本で，このようなプロセスが機能するかは疑問である。また，敗血症性ショックの診断に乳酸値測定が必要となっており，これも大規模病院以外では困難な場合も多く，敗血症性ショックの患者が大規模病院のICUに集約されるわけではない日本の現状では，混乱を招くであろう。

　臨床研究への影響のひとつは，新定義となったことで，敗血症および敗血症性ショックの疫学が未知となったことである。新定義の敗血症は従来の重症敗血症と近い集団と考えられる。新定義の敗血症性ショックは旧定義のそれよりも基準が厳しいぶん，より重症度・死亡率の高い集団であることが予想される。これまでの膨大な知見を活かしながら，新診断基準を臨床や研究に採用していくとしたら，新旧の診断基準による（重症）敗血症，敗血症性ショックがどれほど異なる（あるいは同じ）集団なのかは大変興味深い。新診断基準を採用した今後の臨床研究では，SOFAスコアによって（合計スコアだけでなく各サブスコアが記録されていれば）敗血症が傷害臓器別に分類しやすくなるであろう。敗血症は極めて異質な集団の寄せ集めであるが，SOFAスコアによる傷害臓器別，傷害の程度による層別化が，サブ解析や患者組み入れ基準に用いられるようになるかもしれない。

定義や診断基準が変わっても，診療の基本は変わらず

　敗血症の新しい定義と診断基準が提唱され，診断基準にSOFAスコアが導入された。新旧の診断基準の優劣は現時点で不明であるが，新定義・診断基準は国際的に多くの専門家団体から賛同が得られており，今後普及していくと思われる。

　そもそも敗血症は診断のリファレンス・スタンダードがない症候群であるため，いかなる診断基準を考案しても課題は残ってしまう。新しい診断基準による非敗血症と敗血症もリアルワールドでは連続した病態である可能性も想定され，診断基準を満たさなくても「敗血症的ナニカ」としてマネジメントしていくことは十分あり得るだろう。特に敗血症の初期対応は，あくまでも感染症および一般内科診療の一部分である。医療の専門家として，新しい定義や診断基準に精通することは重要であるが，定義や診断基準がいかに変わっても，感染症および一般内科診療のこれまでの常識を働かせて振る舞うことが大切である。

◆参考文献
1）JAMA. 2016［PMID : 26903338］
2）Crit Care Med. 1992［PMID : 1597042］
3）Crit Care Med. 1997［PMID : 9034279］
4）N Engl J Med. 2015［PMID : 25776936］
5）Crit Care Med. 2003［PMID : 12682500］
6）Crit Care Med.2013［PMID : 23353941］
7）Crit Care Med. 2012［PMID : 22610176］
8）Lancet. 2013［PMID : 23472921］
9）JAMA. 2016［PMID : 26903336］
10）Intensive Care Med. 1996［PMID : 8844239］
11）Crit Care Med.1998［PMID : 9824069］
12）JAMA. 2016［PMID : 26903335］
13）Lancet. 1974［PMID : 4136544］
14）J Neurotrauma. 2016［PMID : 25951090］
15）Intensive Care Med. 2016［PMID : 26564211］
16）Cochrane Database Syst Rev.2016 ［PMID : 26878401］

やまもと・りょうへい氏
2012年東医歯大医学部卒。東京医療生活協同組合中野総合病院，東医歯大病院を経て，14年より亀田総合病院集中治療科フェロー。

はやし・よしろう氏
1998年群馬大医学部卒。豪クィーンズランド大臨床研究センター上級講師などを経て，2013年より亀田総合病院集中治療科部長。クィーンズランド大臨床研究センター名誉准教授。日本集中治療医学会敗血症診療ガイドライン改定版作成委員会委員。