【座談会】 先制医療 「集団の予防」から「個の予防」へ

清原 裕氏 （九州大学大学院医学研究院　環境医学教授） 岩坪 威氏 （東京大学大学院医学系研究科　脳神経医学専攻神経病理学分野教授） 井村 裕夫氏 （京都大学名誉教授／先端医療振興財団名誉理事長）＝司会 山本 雅之氏 （東北大学医学系研究科医化学分野教授／東北メディカル・メガバンク機構長）

　「先制医療」とは，個人の遺伝子，mRNA，タンパク質，代謝産物，画像等のバイオマーカーを用い，将来起こりやすい病気を疾患の発症前に診断・予測し，介入するという予防医療である。先制医療が実現すれば，高齢化に伴い高騰する医療費・介護費の抑制に加え，治療成績の向上や健康寿命の延長も見込めるとして注目を集めている。

　本紙では，アルツハイマー病とゲノムコホートを中心に研究の現状とともに，先制医療実現に向けた今後の課題について議論していただいた。

井村　2015年1月，米国オバマ大統領は年頭の演説で「精密医療」（Precision medicine）の実現に意欲を示しました。「生物医学上の発見を促進する可能性のある新たな患者主導型研究モデルを開発し，どの患者にはどの治療法がベストかを選択するための新しいツール，知識，治療法を臨床医に提供する」として，16年度の大統領予算から2億1500万ドルを投資することを決めています。目標に掲げられているのは5つ，①がんのより良い治療法の開発・提供，②100万人以上を対象とした全米研究コホートの設置，③精密医療に伴うプライバシー問題への取り組み，④規制改革，⑤官民提携です。健康の増進と医療に革命をもたらす「未来の医療」実現への取り組みとして，世界から注目されています。

　オバマ大統領は精密医療は予防に応用できるとしていますが，それがまさに先制医療です。したがって先制医療は，精密予防と言ってもよいかもしれません。

予防医学と先制医療の違い

清原　疫学の立場から見ると，予防には段階があります。1次予防は発症を未然に防ぐこと，2次予防は発症した疾病を治癒させること，3次予防は治癒はできないながら悪化を防ぐことを指します。先制医療というのは，1次予防と2次予防の間にあたる1.5次予防のような考え方なのでしょうか。

井村　予防医学と先制医療の違いは介入時期ではなく，手法です。従来の予防医学は“一般的な患者”を想定してデザインされた集団に対する予防で，先制医療は個人の特徴に応じた介入を行います。

清原　個人への，未然の「治療介入」による予防を指すのでしょうか。

井村　いいえ。必ずしも薬物治療というわけではありません。生活習慣の改善なども含みます。

　予防医学とゲノム医療，オーダーメイド医療の合体といったイメージでしょうか。ゲノム医療との違いは，予防のためにゲノム情報やバイオマーカーだけでなく，個人のライフスタイルや他の環境要因も考慮に入れることです。胎生期や小児期の環境も，後年の健康に影響することが知られています。

清原　なるほど。私がゲノム疫学研究を始めたきっかけである「個別化予防」に近い考え方です。

山本　厳密に言えば，先制医療は「病気にはなったが未診断の時期」，個別化予防は「病気になる前」に介入するものです。しかし現実には明確に「病気になった瞬間」というものは存在しませんので，ほぼ同じ考えと言えるのではないでしょうか。

井村　そうですね。先制医療には，予防だけでなく早期介入による進行抑制も含まれます（図）。さらに，個人の遺伝素因を基に，効果が高い薬や副作用が少ない薬を選んだり，薬の投与量を決めたりできるようになると期待されています。

図　先制医療のイメージ（文献1より改変）

アルツハイマー病は“発症前”治療へ

井村　先制医療は，がんや遺伝性疾患のようにゲノム情報等と疾患との関連のエビデンスが比較的蓄積されている疾患から順に実現していくと考えられています。すでに肺がんではゲノム情報に応じて薬を選ぶ時代がきていますし，遺伝性疾患の中には異常のある遺伝子をターゲットにした薬が開発されているものもあります。

岩坪　アルツハイマー病（AD）も先制医療実現に向けた研究が進んでいます。ADの一番のリスク因子は加齢であり，高齢者が増加する日本で大きな問題となっています。加齢そのものは防げませんので，それ以外の要因へのアプローチが研究されています。

井村　ADは，脳にβアミロイド（Aβ）がたまることを引き金に，タウタンパク質の凝集が起き，脳の神経細胞が変性・脱落して，脳の萎縮が生じることで起きると考えられていますね。

岩坪　はい。Aβがたまりはじめてから症状が出るまでに十数年かかります。Aβ降下薬の大規模な治験は，これまでいくつも行われましたが，Aβが減少しても認知機能の低下は抑えられず，失敗に終わってきました。これは，介入時期がADによる認知症症状の発症後だったためだと考えられています。

井村　症状が出たときにはすでにAβの蓄積以降の変化も生じた後で，Aβを抑制しても遅いと考えられたのですね。

岩坪　現在はより早期，Aβの増加は認められるもののまだ無症候で，認知機能は正常な「プレクリニカルAD」と呼ばれる時期に介入する研究が世界中で盛んに行われています。

井村　軽度認知障害（MCI）よりさらに早期への介入なのですね。

岩坪　米国ではThe A4 study（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s study）という大規模試験が2013年から始まっています。プレクリニカルAD1000人を対象に，アミロイドPETイメージングによるスクリーニングを行い，抗Aβ抗体投与群と偽薬群を500人ずつにランダマイズして，3年後認知機能障害発症率を比較するという試験です。日本は乗り遅れてしまいましたが，東大がアジアで唯一の施設として参加できるよう，関係する米国の公的機関や企業と協議しています。

環境要因もAD発症に影響

井村　遺伝素因の解明はいかがですか。

岩坪　アポリポ蛋白E（ApoE）の遺伝子多型のうちε4対立遺伝子（ε4 allele）が，比較的commonでありながら強いリスクを持っていることは20年以上前から明らかになっています。現在，他の遺伝素因がさまざまな方法で探されていますが，ε4と同等に強い関連性を持つものはまだ見つかっていません。

井村　ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Study；GWAS）の成果はいかがですか。

岩坪　明らかになったcommon alleleの低リスク遺伝子の内，動物実験で遺伝子発現をノックアウトしたところ，ADにつながる表現型が見えるものもありました。しかしこのような調べ方でcommon alleleの真のリスク，メカニズムが本当にわかっていくかどうか，われわれも手探りの状態です。

清原　私たちが行っている久山町研究では，2002年以降，全健診受診者のDNAを採取しています。脳梗塞，加齢黄斑変性症などとともにADについてGWASを行いましたが，ADに関連する遺伝子はApoE以外見つかっていません。地域住民のAD予防に役立てる観点からはApoE多型の情報だけでもよいと考えていますが，発症のメカニズムを追究する上では他の遺伝子も探していかねばなりません。

井村　久山町研究は，地域に住む40歳以上の全住民を対象に行われている前向きコホート研究ですね。

清原　はい。久山町は福岡市に近接する人口約8400人の町で，年齢・職業分布が全国平均とほぼ同じなことが特徴です。1961年の脳卒中・心血管疾患の実態調査から始まり，現在では生活習慣病全体の疫学調査に広がっています。

　1985年に65歳以上の高齢者を対象に認知症の疫学研究も開始しました。認知症の頻度は85年当時は6.7％だったのが2012年には17.9％。地域高齢者の5－6人に1人が認知症です。高齢者人口自体は30年間で約2倍に増えたのに対し，認知症の患者数は約6倍。その中でADの頻度だけが上昇しています。AD発症には，加齢や遺伝素因以外の要因も大きいと考えられます。

井村　外国では糖尿病や高血圧，脂質異常症によりADのリスクが増すという報告がありますね。

清原　久山町では高血圧や脂質異常症は危険因子になっていませんが，糖尿病はADの発症リスクを2倍有意に上昇させるという研究結果が出ています。

岩坪　ε4 alleleの変異を持っていても発症の遅い方，早い方がいます。他の疾患などの環境要因に加え，ApoEの効果を左右する遺伝子がないかも探していかねばなりません。

多因子疾患の解明にはゲノムコホートが不可欠

井村　GWASは50万個以上の一塩基多型（SNP）を用い，ゲノム情報と疾患との関連を統計的に調べる方法です。1999年に小渕政権が打ち出したミレニアム・プロジェクトにより，2型糖尿病，高血圧，がん，認知症等のGWASが大規模に行われました。それにより，いくつかの多因子疾患においては関連遺伝子の同定がなされましたが，遺伝子一つひとつのエフェクトサイズは小さく，オッズ比1.5以下のものがほとんどでした。GWASを用いた解析には限界があるのでしょうか。

山本　GWAS開始当初はシークエンサーの精度が悪く，頻度の高い多型しか使えなかった点にも限界があったと思います。今では以前より精度の高い全ゲノム解析が可能になりました。希少変異（rare variant）まで含めた解析ができるようになれば，何かしらの進展があるのではないかと期待しています。

井村　多因子疾患の原因を探る方法は他にないのでしょうか。

山本　多因子疾患の原因を明らかにするには，ゲノム解析に加え，ゲノムコホートを行うことが有効です。

　疾患コホートにおけるゲノム解析は，疾患を持つ方のゲノムの中から高頻度に検出される変異を探す後ろ向きの調査でした。一方，ゲノムコホートは，疾患発症前の健常者集団のゲノム情報をあらかじめ登録し，その後どのような疾患を発症したか，どのような治療を受けてどのような結果が得られたか，何年もかけて動向を探る前向き調査です。

井村　オバマ大統領の年頭演説を受け，米国では米国立衛生研究所（NIH）が100万人以上という大規模ゲノムコホートの構築を計画していますね。

山本　世界の動向を俯瞰しますと，ゲノム情報を基に体質や病状に適した医療を選択するゲノム医療については，米国がリードしています。一方，ゲノムコホート研究は現状ではヨーロッパが圧倒的にリードしています。

井村　なぜヨーロッパがリードしているのですか。

山本　要因の1つは，イギリスや北欧など患者の健康状態・病態の動向が追跡可能な個人番号制と電子カルテの整備が進んでいる国が多いことです。もう1つの要因は，民間機関が中心に医療サービスを提供する米国と比較すると，均質な医療が行われていることです。イギリスは国民保健サービス（NHS）が公平な医療サービス提供をめざしていますし，フランスは日本同様に国民皆保険制度ですので，疾患の発見や原因追究がしやすいのです。

井村　日本でのゲノムコホートはいかがですか。山本先生は東北メディカル・メガバンク機構でゲノムコホート研究をされていますね。

山本　私たちは，15万人の住民を対象とした地域住民コホート調査と三世代コホート調査を2013年から実施しています。現在合計9万人に登録していただきました。

　また，今後の解析に向け，健常な日本人1070人の全ゲノムを解析し，ゲノム配列中のSNPの変異箇所や発生頻度をまとめた「全ゲノムリファレンスパネル」^2）を構築しました。

井村　日本独自のゲノムコホートを行う意義は何だと考えますか。

山本　1070人の全ゲノム解析では2120万個の変異が見つかりました。その内，白色人種を中心とした既存のゲノムデータベースと共通するものは1100万個ほど。残りは日本人に特徴的なものの可能性が高いと考えられます。これは，ゲノム配列の人種差が非常に大きいということを示しています。

　つまり，今後欧米のゲノムコホートデータを基としたゲノム医療が確立したとしても，そのまま日本に持ち込むだけではうまくいかないと考えられます。ADや糖尿病でも，人種による発症のしやすさの差が指摘されています。日本人に適した医療を構築するには，日本人のデータを収集していく必要があるのです。

日常診療・健診レベルで使用可能なバイオマーカーを

井村　胎児期，新生児期，乳児期の環境因子が成長後の健康や疾病の発症リスクに影響を及ぼすというDOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）説も広く知られています。環境因子としてのエピゲノム（Epigenome）はどうでしょうか。

山本　DNAメチル化，ヒストン修飾はともに，ゲノムよりも解析にかかるコストが高く，時間もかかります。大規模調査を実施するのは現状では難しいところです。エピゲノムは個体ごとだけでなく，1個体の中でも細胞によって違いますし，新たな環境要因による変化も生じます。今の私と10年後の私では同じ箇所が修飾されているかわからない。

　しかし，新たな解析手法の開発は日進月歩で進んでいます。技術革新により，近い将来ホットトピックになる可能性はあります。

井村　技術革新といえば，2002年にノーベル化学賞を受賞した田中耕一氏が，AD発症前に脳中のAβ蓄積を血漿サンプルから検出する新規バイオマーカーを発見したという発表^3）が2014年11月にありましたね。

岩坪　現在研究レベルで用いられているADのバイオマーカー測定は，アミロイドPETによるAβ蓄積の検出と脳脊髄液中のAβ（1-42）減少，タウ上昇の測定などです。アミロイドPETは病理変化の超早期発見には有用ですが大規模な設備と多額の費用がかかります。脳脊髄液採取は簡便ですが，採血よりは侵襲性があります。

井村　血漿サンプルからの測定法が確立すれば，安価で安全，簡単に検査を行えるようになると期待できますね。

岩坪　はい。しかし，実用化まではまだ時間がかかりますし，開発中の方法が必ずしもうまくいくとは限りません。新たなバイオマーカーを他にも探していく必要があるでしょう。

　また，新規バイオマーカー確立だけでなく，今ある検査をより精密にしていくことも重要だと思います。

　私が代表を務める日本アルツハイマー病脳画像診断先導的研究（J-ADNI）では日本各地の研究機関・病院で大規模な臨床観察研究を行ってきました。研究の中では，MRI画像の精密な計測にも取り組み，海馬の画像から，年間数％というわずかな萎縮の進行もとらえられるようになりました。早期段階ではまだ変化が少なく，有効な進行度バイオマーカーも少ないため，ADの早期発見・介入のためにはいかに精密な計測が可能となるかが重要です。

山本　私たちの研究では，予算上PETスキャンを全例で行うのは難しいので，AD発症前のコホート参加者から，希望者を対象に脳のMRI撮影を行っています。

清原　私たちも，2012年に65歳以上の健診受診者全員でMRIを撮っており，これからも定期的にこの検査を行う予定です。この集団は認知症の追跡集団で，血液サンプルも取っています。今後，これらの解析から何か見つかるかもしれません。

　国民全体に研究成果を還元するためにも，日常診療や健診のレベルで使える測定法の開発が求められますね。

■研究体制の充実が課題

井村　先制医療を実現するには，社会における医療の考え方を変えていくことも必要です。

　現在の医療は，発症後の患者への治療が主体です。しかし先制医療のターゲットは，まだ症状のない，一見健康といえる人たちです。

岩坪　健常な方がどの程度関心を持ってくださるかは，私たちもJ-ADNI研究を始めた当初は不安でした。しかしいざ始めてみると，自身の健康に関心のある高齢者は思った以上に多いことに勇気づけられました。知識や情報を公にしていけば，先制医療への協力は得られると感じています。

山本　既存のデータの利活用を促進することも社会全体で検討すべきではないでしょうか。デンマークなどでは，診療記録は国家的財産であるとして，研究者によるデータの二次利用を促進しています。日本は一人ひとりの動向の追跡方法の確立という点では他国に遅れていますが，母子健康手帳から学校・職場での健診，住民に向けたがんの無料検診まで，公衆衛生的には優れた基盤ができています。そうした基盤のもとに研究を進めることができれば先制医療研究は大きく進むでしょう。全てコホートをつくって研究するのでは，途方もない資源と労力が必要です。

井村　薬剤の製造販売後臨床試験も，現在は多大なコストがかかっていますが，DPCなど既存のデータをうまく活用すれば低いコストで実施できるはずですよね。

清原　研究者の育成も課題です。先制医療を推進するには，基礎研究と疫学研究の両方を理解できる人材が必要です。しかし，わが国ではそのような人材が極めて少ないのが現状で，育成が急がれます。

井村　そのための教育機関についても考えねばなりません。医学には大きく2つの流れがあり，1つは解剖・病理・細菌学などの科学的データに基づくドイツ医学。もう1つは，19世紀のコレラ大流行を防止する中でできあがった疫学，集団の中での確率から考えるイギリス医学です。米国は当初はドイツ医学を学んでいましたが，20世紀の初頭にはイギリス医学も取り入れ始めました。そうした中でジョンズ・ホプキンス大やハーバード大のような公衆衛生大学院を増やし，2つの医学を統合してきたのです。日本にもそうした2つの流れを兼ね備えた教育機関を増やす必要があると考えています。

岩坪　さらに言えば，すでに米国で始まっているような，国とアカデミアと企業とが一体になった研究体制（Public private partnership）が日本にも必要だと思います。長期の観察研究や介入の効果検証を必要とする前向きコホートの実施，さらには機器や治療薬の開発が必要となると，アカデミア主導で行うには限界があります。

井村　冒頭では先制医療を「未来の医療」と申しましたが，われわれ日本の研究者に残された時間はそう多くはありません。今年，2015年は団塊の世代全員が65歳を超えた年です。あと10年経ち，団塊の世代が75歳を過ぎると医療費も介護費もこれまで以上に増えていきます。将来の人たちが健康に長寿を全うできるようにするには，私たちができることに今の時点から取り組んでいく必要がありますね。

　本日は貴重なお話をいただき，ありがとうございました。

（了）

◆参考文献・URL
1）戦略イニシアチブ――超高齢化社会における先制医療の推進．科学技術振興機構研究開発戦略センター臨床医学ユニット．2011．http://www.jst.go.jp/crds/pdf/2010/SP/CRDS-FY2010-SP-09.pdf
2）Nagasaki M, et al. Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1,070 Japanese individuals. Nat Commun. 2015 ; 21（6） : 8018. ［PMID : 26292667］
3）Naoki Kaneko, et al. Identification and quantification of amyloid beta-related peptides in human plasma using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014 ; 90（3） : 104-17. ［PMID : 24621957］

いむら・ひろお氏
1954年京大医学部卒，62年博士号取得。内科学，特に内分泌代謝学を専攻。カリフォルニア大内科研究員，京大講師，神戸大教授，京大教授，同大医学部長を経て，91年より同大総長。98年神戸市立医療センター中央市民病院長，2001年総合科学技術会議議員を経て，04年より先端医療振興財団理事長，15年より現職。京大名誉教授，稲盛財団会長，日本学士院会員，米国芸術科学アカデミー外国人名誉会員など，役職多数。「第29回日本医学会総会2015関西」では会頭を務めた。

きよはら・ゆたか氏
1976年ソ連邦ロストフ国立医大卒。78年九大医学部第二内科入局，83年九州歯大内科講師，96年九大医学部第二内科講師を経て，2006年より現職。91年より久山町研究をリードし，脳卒中の疫学研究として始まった久山町研究を，虚血性心疾患，悪性腫瘍，認知症，眼科疾患，歯科疾患，高血圧，糖尿病，食事性因子などの生活習慣病全般およびゲノム研究など幅広い領域に発展させる。日本老年医学会代議員，日本脳卒中学会評議員，日本高血圧学会評議員，日本疫学会評議員。

やまもと・まさゆき氏
1979年東北大医学部卒，83年同大大学院医学研究科修了（医学博士）。同年米国ノースウェスタン大博士研究員，89年米国ノースウエスタン大上級研究員，91年東北大医学部講師，95年筑波大先端学際領域研究センター教授，2004年米国ジョンズ・ホプキンス大客員教授，07年東北大医学系研究科教授，08年東北大大学院医学系研究科長・医学部長・副学長を経て，12年より現職。11年北米トキシコロジー学会「最先端の基礎科学賞」受賞，12年紫綬褒章受章，14年日本学士院賞受賞。

いわつぼ・たけし氏
1984年東大医学部卒，86年同大医学部附属病院神経内科入局。89年同学部附属脳研究施設脳病理学部門助手，92年同大薬学部機能病態学寄付講座客員助教授，98年同大大学院薬学系研究科臨床薬学教室教授を経て，2007年より現職。08年メトライフ医学賞，12年ポタムキン賞受賞。厚労省と国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構が主導するアルツハイマー病研究プロジェクト「J-ADNI」代表を務める。