【FAQ】

患者や医療者のFAQ（Frequently Asked Questions；頻繁に尋ねられる質問）に，その領域のエキスパートが答えます。

今回のテーマ
アトピー性皮膚炎
その病態と今後の治療戦略の可能性について

【今回の回答者】椛島 健治（京都大学大学院医学研究科　皮膚科　准教授）

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　アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis ; AD）において，皮膚バリア，免疫・アレルギー，かゆみという3つの要素が互いに連動しながら発症に関与することが明らかにされつつあります（図1）^1）。また，これら3つの要素はAD患者の個々人により占める比重が異なります。例えば，フィラグリンの遺伝子変異は，AD患者の2割ほどに過ぎず，ストレスによる掻破，汗，金属アレルギー，乾燥した環境などのさまざまな因子が発症に関与しています。したがって，AD患者の個々人においてどの要素が病態形成の重要な要素になっているかを勘案することも重要となります。個人ごとの病態形成過程をこうした観点から説明することが，治療におけるコンプライアンスの向上にもつながると期待されます。

図1　アトピー性皮膚炎発症機序における皮膚バリア，免疫・アレルギー，かゆみの三位一体論（文献1より）

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■FAQ1

ADの発症において皮膚バリアの破壊はどの程度重要なのでしょうか？　また，治療はどのようにすればよいのでしょうか？

　AD発症における皮膚バリアにおいては，エアコンの使用などによる乾燥した環境や石鹸の多用などの外的因子の関与が知られていました。また近年は，フィラグリン遺伝子の変異によるAD発症の関与が注目されています^2）。

　フィラグリンは顆粒層のケラトヒアリン顆粒内で合成されます（図2）。1つのプロフィラグリン遺伝子から脱リン酸化により10－12個のモノマーが合成されます。フィラグリンモノマーはケラチン線維の収束のみならず，さらに分解されると天然保湿因子として角質水分量保持やpHの低下に作用します。そのため，ADの患者の皮膚は健常人に比べてアルカリ性に傾いていることが知られます。AD患者におけるフィラグリン遺伝子の異常の頻度は約2－3割といわれていますが，遺伝子に異常がないAD患者においてもフィラグリンの発現が低下していることが明らかとなっています。

図2　フィラグリンの概説

　現在は皮膚バリアに対しての治療薬は，ワセリンやヘパリン類似物質や尿素軟膏が中心です。将来的にはフィラグリン発現の亢進を促すような積極的なバリア機能修復薬の開発が期待されています^3）。

Answer…皮膚バリア機能の破壊はADの根本原因の一つと考えられています。皮膚バリア機能を制御することで，ADの予防や再発防止につながることが期待されます。

■FAQ2

ADにおいて免疫・アレルギー異常はどのように引き起こされるのでしょうか？

　皮膚バリア破壊は，抗原の皮膚への侵入につながります。生体は，免疫システムを介して非自己を排除する方向に進みます。その結果，アレルギー反応が誘導されることになります。ADにおける免疫反応は，Th2が主とされており，そのためTh2細胞のケモカインであるTARC/CCL17の血清中の濃度がADの病勢を反映することも知られています。ただし，近年は，Th17などの関与も指摘されています。

　タンパク抗原曝露の際には，ダニや花粉に含まれるプロテアーゼがprotease-activated receptor（PAR）-2に作用し，表皮角化細胞からのthymic stromal lymphopoietin（TSLP）の発現を誘導します。そして，TSLPがランゲルハンス細胞に作用すると，曝露された抗原に対するTh2型免疫反応を介してIgEが誘導されます^4）。このように経皮感作はIgEの上昇を誘導しやすいことから，ADのみならず，喘息や食物アレルギーなどの他のアレルギーの根本原因の一つとも考えられています。

　一方，ハプテンやペプチドのような抗原に曝露された場合には，IgEの誘導に好塩基球が関与することも知られています^5）。好塩基球にはTh2サイトカインであるIL-4を産生し，抗原提示能があることがマウスの実験で示され，今後役割の詳細な解明が待たれます。

　免疫・アレルギーにおいては，ステロイドや免疫抑制薬の外用剤が治療の中心であり，難治例にはシクロスポリン内服なども試みられます。今後はIgE，TSLP，PAR-2，TARC，IL-4やIL-13をはじめとするサイトカイン・ケモカインなどの因子を標的とした治療薬の開発が期待されます。また，好塩基球やランゲルハンス細胞の機能調節なども治療の標的となり得ます。

Answer…皮膚バリア機能の破壊などにより侵入した抗原に対して生体は免疫・アレルギーを動員して排除に努めます。経皮感作によるIgE上昇は，ADのみならず他のアレルギー全般の根本原因の一つとも考えられています。

■FAQ3

ADではなぜ痒いのでしょうか？

　ADのかゆみの特徴に，抗ヒスタミン薬のみでは完全な制御が困難であることが挙げられます。すなわち，ヒスタミン以外のかゆみ誘発機序が推測されます。その一つとして，Th2細胞が産生するサイトカインの1つであるIL-31が注目されています。また，かゆみを伝達するC線維の分布を制御するセマフォリン，神経成長因子（NGF）の異常発現パターンがC線維を表皮へ伸長させ，それがかゆみ過敏につながることも知られます。

　一方，ひっかくことはバリアの物理的破壊につながるのみならず，表皮角化細胞に作用しTSLPやTARCの発現を上昇させ，Th2へのシフトを促進させます。そして，Th2の産生するIL-4やIL-13は，表皮角化細胞のフィラグリン発現を低下させ，バリア機能を阻害します。すなわちかゆみはTh2反応やバリア破壊と連動しています。おそらくかゆみは疥癬，ダニなどの害虫を物理的に除くための防御機能の一つであることが推測されます。

　現在，抗ヒスタミン薬（ヒスタミンH₁受容体拮抗薬）がかゆみ治療の主流ですが，抗ヒスタミン薬単独ではADのかゆみを完全に制御することは困難なのが現状です。今後はIL-31，セマフォリン，NGFなどを標的とした治療戦略が期待されます。

Answer…かゆみはおそらくTh2型免疫反応における生体防御反応の一つであると考えられます。

■もう一言

　従来のADの治療は，ステロイド外用，免疫抑制外用薬，保湿，抗アレルギー薬などが中心でした。近年は，フィラグリンを中心とする皮膚バリア形成の分子機序，TSLP・TARC・好塩基球などの免疫・アレルギーの観点からのAD発症機序，IL-31などのかゆみ関連因子が同定されてきています。また，AD発症におけるバリア・免疫・かゆみの3要素の関与は個人により異なります。今後は，個人に応じてADの治療標的を定めて加療するという観点も重要となりそうです。

参考文献
1）Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis : Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J Dermatol Sci. 2013 ; 70 （1） : 3-11. 〔PMID : 23473856〕
2）Palmer CN, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006 ; 38（4） : 441-6. 〔PMID : 16550169〕
3）Otsuka A, et al. Possible new therapeutic strategy to regulate atopic dermatitis through upregulating filaggrin expression. J Allergy Clin Immunol. 2014 ; 133 （1） : 139-46. e1-10. 〔PMID : 24055295〕
4）Nakajima S, et al. Langerhans cells are critical in epicutaneous sensitization with protein antigen via thymic stromal lymphopoietin receptor signaling. J Allergy Clin Immunol. 2012 ; 129（4） : 1048-55. e6.〔PMID : 22385635〕
5）Otsuka A, et al. Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens. Nat Commun. 2013 ; 4 : 1739. 〔PMID : 23612279〕

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椛島　健治
1996年京大医学部卒。横須賀米海軍病院，京大皮膚科（宮地良樹教授），米国ワシントン大レジデント・内科・皮膚科，京大神経細胞薬理学（成宮周教授），UCSF免疫学（Dr. Jason Cyster），産業医大皮膚科（戸倉新樹教授）を経て2008年より現職。皮膚免疫の多様性の不思議に魅了され，現在はその機序の解明と臨床応用について研究中。趣味は「面白くない」と不評のブログの更新（「きたきゅーから椛島健治の頭の中を送ります」），マラソン（自己ベスト3時間7分33秒），山歩き。