【寄稿】

病院外心肺停止に対する
病院到着前エピネフリン投与の有効性に関する調査

永田　高志（九州大学大学院医学研究院先端医療医学部門災害・救急医学分野　助教）

　筆者は，九州大学大学院医学研究院 環境社会医学分野・萩原明人教授が発表した下記の研究に一救急医として参加する機会があり，本稿を書く機会を得た。本研究は消防庁との委託研究で行われたものである。

　Hagihara A,et al.Prehospital epinephrine use and survival among patients with out-of-hospital cardiac arrest.JAMA. 2012 ; 307（11） : 1161-8. doi : 10.1001/jama. 2012.294. ［PMID : 22436956］

研究の要旨

　わが国では2006年4月1日より，病院外心肺停止に対する病院到着前のエピネフリン（アドレナリン）投与が薬剤投与認定救急救命士により実施されるようになった。その一方で，病院外心肺停止に対する病院到着前エピネフリン投与の有効性は世界的に明確になっていない。

　病院外心肺停止の患者特性は，年齢・性別に加え，目撃のある心肺停止か否か，心原性ないしは非心原性，バイスタンダーCPRを実施したか，通報から現場到着までの時間，通報から病院到着までの時間など，さまざまな要因があるため，病院到着前のエピネフリン投与の有効性を明らかにするには本来なら無作為化試験が必要である。しかし，救急措置の現場で，エピネフリン投与と非投与を無作為に割り付けることは，実際には倫理的に不可能である。そこで消防庁が病院外心肺停止症例全例を前向きに登録しているウツタイン解析データを用いて傾向スコア解析を行い，短期および長期生存との関連を検討した。

　2005年1月から2008年12月末までに発生した院外心停止例43万1968人から，18歳以上かつ110歳未満で，救急車到着前に心肺停止状態で救急隊員により病院前救護を受けながら病院に搬送された41万7188人を抽出した。

　傾向スコアでマッチングした患者データを用い，病院到着前のエピネフリン投与の患者予後に及ぼす影響を評価するため，条件付きロジスティック回帰分析を行った。エンドポイントは病院到着前のエピネフリン投与と自己心拍再開（Return of Spontaneous Circulation； ROSC），1か月生存，1か月時の脳機能カテゴリー（Glasgow-pittsburgh-Cerebral Performance Category； CPC）が1または2（良好または中等度の脳障害）による生存，1か月時の全身機能カテゴリー（Glasgow-pittsburgh-Overall Performance Category； OPC）が1または2（良好または中等度の神経学的障害）による生存の4つである。病院到着前のエピネフリン投与の影響は(1)他要因の影響を一切調整しないモデル，(2)傾向スコアの影響を調整したモデル，(3)傾向スコアおよび先行研究で蘇生転機の要因であることが報告された変数を調整したモデル，(4)傾向スコアとすべての変数および都道府県をダミー変数としたモデル，で検討を行った。

　表に傾向スコアでマッチングした患者を対象とした条件付きロジスティック回帰分析の結果を示した。病院到着前のエピネフリン投与は4つのモデルにおいて自己心拍再開の増加と有意に関係した。他方，病院到着前のエピネフリン投与は1か月生存，1か月時の脳機能カテゴリー1または2による生存，1か月時の全身機能カテゴリー1または2による生存の減少と有意に関係した。病院到着前のエピネフリン投与は自己心拍再開の増加，そして1か月生存，1か月時の脳機能カテゴリー1または2による生存，1か月時の全身機能カテゴリー1または2による生存の低下と関連することが分かった。

　本研究の限界は，(1)病院到着前のエピネフリン投与がランダムに割り付けられていないこと，(2)病院到着後の救急治療の内容に関するデータが分析に含まれていないこと，である。

表　病院外心停止に対するエピネフリン投与群と非投与群を条件付きロジスティック回帰分析により比較した結果（傾向スコア解析を用いてマッチング）

傾向スコア解析とは

　ここで，本論文に用いた傾向スコア解析（propensity score analysis）について説明しておく。

　傾向スコア分析は1983年にP. RosenbaumとD.Rubinによって発表され，疫学研究で無作為化試験の実施が困難な因果関係（Rubinの因果関係モデル）の特定で広く用いられた^1）。傾向スコア解析は調査観察データなど無作為化試験ができない場合における交絡の調整方法であり，潜在的な交絡要因となるさまざまな共変量を傾向スコアという一つの合成変数に一元化して，その傾向スコアを基準としてマッチングや層別化を行って解析を行う方法である。

　例えば，本研究では41万7188人の中から，一つのサンプル，例えば65歳，男性，心原性，目撃あり，目撃者による胸骨圧迫なし等々で病院到着前にエピネフリン投与されたものが選択されると（共変量をもとに一つのpropensity scoreが算出されている），このサンプルにマッチするような65歳，男性，心原性，目撃あり，目撃者による胸骨圧迫なし等々，同じpropensity scoreを持ち，かつ，エピネフリン非投与のサンプルが一つ選択される。この方法で，人工的にエピネフリン投与・非投与群を抽出し，propensity scoreでマッチングした集団を用い，今回のようにロジスティック回帰分析を行うことができる。

　ただ，無作為割り付けは，既知と未知の変数（療法）の交絡因子の影響を制御し，バイアスを回避できるのに対し，傾向スコア分析では実際にモデルに組み込んだ説明変数しか制御できないという短所がある。すなわち，未知の交絡因子が存在する場合，バイアスを回避できないという限界がある。

本研究に対する批評と筆者の見解

　本研究の発表により数多くの批評を受けた。その代表的なものとして，実際の臨床現場ではエピネフリン投与が必要となった病院外心肺停止症例はより重篤な病態である可能性があり，エピネフリン投与自体が交絡因子の可能性を指摘されている。傾向スコア解析では上記のとおり，実際にモデルに組み込んだ説明変数しか制御できず，今回の解析ではエピネフリン投与・非投与群を厳密に制御することはできないのが現状である。しかし，もしエピネフリン投与群が臨床的により重症であるならば自己心拍再開の可能性も当然低くあるべきである。本研究では短期予後の指標である自己心拍再開はエピネフリン投与群で増加する一方で，その他の指標では低下しており，重症度が高いほど予後が不良である，という指摘と矛盾してしまう。

　なぜエピネフリンは心肺停止患者の長期予後に寄与しないのか。これはエピネフリンの薬理作用を考えれば説明することが可能である^2）。自己心拍再開するためには冠動脈血流が最低15－20 mmHg必要となり，エピネフリンはその強力なα作用による血管収縮により動脈圧を上昇させ，結果として冠動脈血流を上昇させることが可能となる。その一方で脳血流を含む他臓器への血流を減らすことも指摘されている。またエピネフリンのβ作用には心筋の酸素消費量の増加と不整脈誘発の可能性もある。また心肺停止の長期予後は心肺停止後の脳血流の再開が必要不可欠であり，これはエピネフリンの投与のみでは得られないと思われる。

　今後もエピネフリン投与は続けるべきか？　本研究はあくまでも観察研究であり，エピネフリンと心肺停止の予後の関連性を示しただけであり，科学的なエビデンスとしては必ずしも強固なものではない。因果関係の証明のためにはやはり無作為化試験の実施が必要である。加えて医療行為の実施は，科学的エビデンスに加え，社会文化や慣習，医療経済，法律などさまざまな要因によって決定される。病院外心肺停止に対する病院到着前エピネフリン投与の是非については今後学術的にさらに追究すると同時に，国民的な議論のもとで決められるべきである。

　最後に，本研究を通じて，病院前心肺停止患者の社会復帰が現実として厳しいものであることを一救急医療関係者として真摯に受け止めている。そして日夜献身的に業務に当たる関係各機関の方々に心から敬意を表したい。

参考文献
1）Rosenbaum PR, et al. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika. 1983 ; 70（1） : 41-55.
2）Callaway CW. Questioning the use of epinephrine to treat cardiac arrest. JAMA. 2012 ; 307（11） : 1198-200. ［PMID : 22436961］

永田高志氏 1997年九大医学部卒。ハーバード大公衆衛生大学院武見プログラム留学。日本医師会災害医療チームJMATの企画立案にかかわり，東日本大震災では先遣隊として福島へ派遣。米国外科学会ATOMコース事務局長，国際危機管理協会日本代表代理を兼任。予備自衛官。