【対談】

“診断”から“治療”の時代へ
皮膚疾患診療のこれからを展望する

塩原 哲夫氏（杏林大学教授・皮膚科学）
宮地 良樹氏（京都大学大学院教授・皮膚科学）

　“If it's wet, dry it. If it's dry, wet it. If neither of these works, use steroids.”

　宮地良樹氏が1980年代初頭，米国留学中に手にした『The Official M.D. Handbook』（New American Library）に記載されていた“皮膚科の原則”の一節だ。こうしたイメージが持たれるほど，当時の皮膚疾患診療では治療法が限られ，その一方で診断学が過度に重視されていたという。そうした時代を経て，生物学的製剤をはじめ新たな治療法が飛躍的に増加した現在の状況を，塩原哲夫氏は“治療の時代”の到来と位置付ける。

　本対談では，両氏が編集を務めた『今日の皮膚疾患治療指針（第4版）』（医学書院）の発行に当たり，これから求められる皮膚疾患診療の在り方を展望した。

宮地　皮膚疾患は，症状を目で見ることができ，病理診断も比較的容易であることから，従来診断学が先行する形で発達してきました。

塩原　私が研修医のころは治療の選択肢が限られていて，処方される外用薬は5種類あれば十分でした。それなのにカンファレンスの時間の大半が診断に費やされているのを見るにつけ，こんな詳細な診断が必要なのだろうかと，複雑な思いを抱いたのを覚えています。

宮地　確かに，腫瘍は手術，感染症はそれぞれに応じた抗菌薬の投与，炎症性疾患はステロイド薬の投与，というように治療は単純化されていましたね。

　皮膚疾患の治療学がなかなか発展してこなかった背景として，一つには目に見える症状をまずは抑えなければ患者さんの理解が得られないという面があります。そのため，何を置いてもステロイド外用薬を投与するという方針がとられがちだったのかもしれません。

塩原　現在でもそういった目先の劇的な効果にとらわれて，外用薬ではなくステロイド内服薬を安易に処方し，逆に難治化させてしまう例がみられます。炎症を速やかに抑えるためには最も効果的ではあるものの，急に中止すると著明なリバウンドを起こしますし，不規則に繰り返すとステロイド外用薬にもあまり反応しなくなってしまい，明らかに難治化します。これでは皮膚科医として問題があるのではないかと思っています。

宮地　治療学の発展が遅れたもう一つの背景には，診療に当たって指標となる数値（検査値）が少ないことが挙げられるのではないでしょうか。

塩原　そうかもしれません。先日，診察の際に皮膚の角層水分量を測定する装置を使用したのですが，「30年近く先生のところへ通っていますが，初めて科学的な装置を使いましたね」って患者さんに言われました（笑）。

宮地　逆に言うと，「われわれは器械も使わずに，目で画像診断している」という自負もありました。疾患が三次元かつカラーで見えるわけですから。ほかにも捻髪音を聞く，匂いを嗅いで感染の有無を見極めるなど，診察では五感を駆使しますよね。

塩原　ええ。私も特に触ることを重視しています。触ることで，皮膚の乾燥の度合いや硬さがよくわかります。

宮地　患者さんに触れることは，患者さんとの信頼関係の構築にもつながるように思います。

塩原　皮膚疾患は他人の好奇の目にさらされることも多く，患者さんも日常生活でつらい思いをしがちです。そういった意味でも，数値ばかりにとらわれず疾患部位をしっかり触って皮膚の状態を診断することが不可欠です。

宮地　そうですね。その上で，患者さんにとって一番重要なのは治るかどうかです。

塩原　近年新たな治療法の開発が進み，「診断の時代」から「治療の時代」に急速に移行しつつあります。さらに現在はエビデンスに基づいて治療を考える時代ですから，患者さんに対しても根拠に基づいた説明が必要です。患者さんから「なぜこの治療をするのか」と尋ねられたときに，きちんと説明できるだけのエビデンスを持てるようになったことも，近年大きく様変わりした点と言えます。

生物学的製剤の光と影

宮地　新しい治療法のなかでエポックメイキングとなったのは生物学的製剤です。特に，関節症性乾癬や乾癬性紅皮症の患者さんにとって大きな福音であったと思います。

塩原　私自身はこれまで皮膚免疫学の研究に取り組んできただけに，いろいろな免疫反応に関与するTNFαを抑制することが本当に妥当なのか，確信を持てずにいます。そのため，生物学的製剤の使用は重症の患者さんに限るなど，非常に慎重に使用しているところです。

宮地　確かにTNFαはユビキタスなものですから，遮二無二抑えることには功罪があります。また別の意味でも，生物学的製剤の適用は慎重に検討されなければいけません。

　先日，全身の乾癬性紅皮症の重症患者さんが当院を受診されました。はじめは生物学的製剤の適用を検討したのですが，通常の治療を行ったところ1週間で治ってしまわれた。要するにそれまでまったく治療していなかったわけです。そういう方もいるので，「PASIスコアが高くて重症であれば，生物学的製剤を投与する」と短絡的に考えるのではなく，段階的に治療を選択すべきだと痛感しました。

塩原　飯塚一先生が提唱された「乾癬治療のピラミッド計画」を基に，下から順序立てて治療を進めなければいけないですね。その頂上に位置する生物学的製剤は，病態のある部分をピンポイントに押さえ込もうとするので，それに対する生体反応が必ず起こり，それを補うものがどうしても出てきてしまい，薬が効かなくなってきます。ただそのときに異なるTNFα製剤を使うとまた効くようになるので，現在考えられているよりもっと複雑な作用機序があるのだと思います。それだけに，生物学的製剤が今後多くの医療機関で使われるようになると，さらに病態が複雑化することも懸念されます。

宮地　当院でも，生物学的製剤を導入してから半年ほどは絶対適用のみでした。相対的適用に関しては，いまだ議論が分かれるところです。相対的適用の患者さんの治療において，パラドキシカル反応が起きた例もあります。

　生物学的製剤は進化の途上ですから，治療を通して浮き彫りになってきた問題の動態を考えることが，病態解明の一助になるともとらえられます。また生物学的製剤は関節リウマチへの使用が先行していますから，他領域で蓄積されたデータを注視していくことも重要です。

塩原　私が生物学的製剤に関してもう一つ危惧しているのは，B細胞由来の皮膚悪性リンパ腫が増加していることです。この悪性リンパ腫の多くはEpstein-Barr（EB）ウイルスが関係しており，特に免疫抑制によって発症します。今これだけリンパ腫が増えているのは，やはり生物学的製剤を含めた免疫抑制薬による治療が進んだ結果と言えますから，われわれは生物学的製剤の光と影の両方を長期的なスパンで見ていく必要があるのではないでしょうか。

明らかになった薬疹と感染症の相互作用

宮地　薬疹の研究もこの10年で大きく進歩した分野です。特に薬剤性過敏症症候群（DIHS）に関して，ウイルスの再活性化が病態に大きく関与すること，薬疹と感染症が相互作用していることが明らかになってきました。

塩原　このような皮疹は，これまで薬疹，ウイルス性発疹のいずれかに分類され，原因がわからない場合には中毒疹とされるなど，その診断は非常に曖昧なものでした。そこで，薬疹とウイルス性発疹を何とか鑑別しようと試みたところ，調べれば調べるほど両者の反応が極めて近いことがわかり，両者が密接に関係しているのではないかと考えるようになりました。その代表的な例が伝染性単核球症におけるアンピシリン疹です。伝染性単核球症の患者さんで，EBウイルスの感染症状がある時期にペニシリンを摂取すると皮疹が誘発されやすいことは以前から知られていました。DIHSも伝染性単核球症と同様の病態なのではないかと考えたのです。

　DIHSは，原因と考えられる薬剤を中止しても皮疹が逆に増悪する，皮膚症状が治って2，3年たっても全身のさまざまな臓器に新たな病変が生じる，といった非常に複雑な経過をたどります。なぜそういった経過をたどるのか調べたところ，初期症状として薬剤アレルギーが生じており，それに加えてヒト6型ヘルペスウイルスの再活性化が起きていることがわかりました。それが次々に他のヘルペスウイルスの再活性化の連鎖を起こす。このヘルペスウイルスの活性化の連鎖がいかに大きな役割を果たしているかが明らかになったのです。

　この病態をわれわれがまとめるまで，こうした病態はさまざまな診療科で原因不明の疾患として多種多様に治療されていました。

アウトカムの視点から治療法を見直す

宮地　DIHSに対し，現在はどのような治療が行われているのでしょうか。

塩原　有効な治療法はいまだ明確になっていないのが現状です。というのは，DIHSの治療ではステロイド薬の投与が第一選択とされているのですが，急性期に感染症を併発しやすいのはステロイド薬を投与した場合のほうなのです。ところが長期的な予後を見ると，ステロイド薬を投与したほうが自己免疫疾患の発症が減少するのです。ですから，私たち専門医は治療を考える場合，短期的な予後と長期的な予後の両方を考えておかなければいけない。さらにどういう治療がどういう病態を逆に引き起こすかなどのデータを蓄積していくことも重要な課題と言えます。

宮地　今は治療効果や予後などアウトカムが問われていますから，逆に言うと，病態が非常に複合化してボーダレスになっています。だからこそ，病態を見た目で画一的に決めつけるのではなく，治療のアウトカムという視点から見直して，例えば「ステロイド反応性皮膚炎症疾患」というような治療からの切り口で再分類する必要があるのかもしれません。

塩原　ステロイド薬を使うべき疾患，使ってはいけない疾患，短期的なら使ってよい疾患，長く使っても問題がない疾患，などと分けて考える必要があるのだと思います。今までの薬疹はアレルギー性か否かという単純な切り口で判断されていましたが，例えば分子標的薬にはそういう決まりが通用しません。そうすると「副作用がどのように出て，それはどのような経過をとるのか，それが予後にどんな影響を及ぼすのか」などについて，皮膚科医自身が検討していく必要があるのです。

　副作用について例を挙げると，抗ウイルス薬であるテラプレビルはC 型肝炎の治療などに使用されますが，副 作用も多いのが難点です。しかし副作用が出たときに，皮膚科医は「重症薬疹が出たから直ちに中止して，ステロイド薬を投与する」という選択を安易にしてはいけないと思うんです。なぜなら，中には重症の薬疹を起こしたことで，その免疫反応がC型肝炎のウイルス量を減らす場合もあるからです。実際，重症薬疹が起こってもウイルス量を増やす恐れのあるステロイド薬はギリギリまで投与せず，治療を継続したほうがよい場合もあります。ですから，皮膚科医が「この場合，発疹は出ていても原疾患の治療を優先しましょう」と提案できるかどうかが問われています。

宮地　分子標的薬はさまざまな副作用が出ると言われていますが，これはある意味病態解明に肉薄した，一つの臨床研究とも言えます。分子標的薬のガイドラインでは，皮疹が出たらステロイドを塗る，ミノサイクリンを投与することが推奨されています。しかし，逆にステロイドを塗り過ぎて酒さ様皮膚炎になっている人が多くいますから，皮膚科としては逆の面から見て，薬剤投与を継続するのか，中止するのか，適切な判断ができるようになればいいですね。

塩原　ガイドラインは確かに大事ですが，その思考に慣らされてガイドライン通りの画一的な治療を行うのではなく，やはり患者さんの病態を細かく見ながら治療法を検討すべきです。

■“スキンケア”で経皮感作を防ぐ

宮地　現在，皮膚科専門医は偏在しており，プライマリ・ケア医がコモンディジーズの治療にある程度介入せざるを得ない状況はこれからも続くと思います。そうしたなかで，私たち専門医からお願いしたいのは，コモンディジーズとして診断と治療までを行う病域と，皮膚科専門医に紹介すべき病域とを峻別してほしいということです。

　特に，悪性腫瘍を見逃さないこと。例えば顔に黒色の腫瘍ができた場合に，ごく一部に基底細胞癌や悪性黒色腫があることを念頭に入れ，生検や専門医への紹介を早期に検討していただきたいです。

塩原　皮膚科専門医でなければこの一部の悪性腫瘍を的確に診断できないというジレンマもありますが，おっしゃるとおりです。

宮地　プライマリ・ケア医にもう一つ知っていただきたい近年の大きな変化は，アトピー性皮膚炎の考え方です。アトピー性皮膚炎の患者さんに，フィラグリン遺伝子変異の頻度が高いことが明らかになってきたことで，バリア機能障害の重要性がわかってきました。それに伴い，治療のトレンドがスキンケアに変わってきましたよね。

塩原　経口的に入る抗原より，経皮的に入ってくる抗原のほうが将来のアレルギーの発症には重要な役割を果たす。このことを図らずも明らかにしたのが，小麦加水分解物を含有する石鹸の使用者が小麦を含む食品の摂取後に運動したことで，食物依存性運動誘発アナフィラキシー，小麦依存性運動誘発アナフィラキシーを発症した例です。これは大きな社会問題にもなっています。私たちも，皮膚からスタートした感作が喘息に及ぶことは想定していませんでした。

宮地　皮膚がアレルゲン侵入門戸として非常に重要であること，それが後々喘息，花粉症をはじめさまざまなアレルギー疾患に影響することが明らかになった意義は大きいと思います。

　ピーナッツを食べたことのない乳児に特異的IgE抗体検査で陽性が出るのも，以前は母乳が原因と考えられていましたが，ピーナッツに触れることによる経皮感作で，アレルギーが起きることがわかってきました。ですから，アレルギーマーチもスキンケアによってかなり制御できるのではないでしょうか。

塩原　小児科診療においても以前は食事療法（食物除去）が主流でしたが，いまやスキンケアが治療の全盛です。食物アレルギーがあっても食物除去は状況に応じて行うべきとされています。

宮地　日本人は食品に対する関心が非常に高いですし，小児科と皮膚科では診る患者層が異なりますから，小児科ではどうしても食物除去に熱心になりがちだったのかもしれないですね。

　小児科の話が出ましたが，皮膚科はそのほかにもさまざまな診療科と接点があります。そういったなかで互いに切磋琢磨しながら，しかし方向性を見失わずに「治療の時代」をどうやって生き抜いていくかが，今鋭く問われていると言えます。

（了）

塩原哲夫氏 1973年慶大医学部卒。同大大学院を経て同大助手，国立東京第二病院（当時）に勤務。79年杏林大講師，83－85年米国イェール大皮膚科学教室に留学。88年杏林大助教授を経て，94年より現職。日本皮膚科学会理事，日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会理事，医薬品医療機器総合機構専門委員。編著書に『《皮膚科サブスペシャリティーシリーズ》一冊でわかる皮膚アレルギー』（文光堂），『Pathogenesis and management of atopic dermatitis』（Karger）など。

宮地良樹氏 1977年京大医学部卒。天理よろづ相談所病院内科レジデントを経て，78年京大皮膚科学教室に入局。79年同大助手，82年より2年間米国ミネソタ大リウマチ学教室に留学。帰国後，86年京大講師，90年天理よろづ相談所病院皮膚科部長，92年群馬大教授を経て，98年より現職。日本皮膚科学会副理事長，世界皮膚科学会連合事務総長，日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会理事，日本炎症・再生医学会理事。『皮膚で見つける全身疾患』（メディカルレビュー社）など編著書多数。