論文解釈のピットフォール

【第23回】
Intention to treat（ITT） 解析の持つ意味

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

　前回まで，いささかしつこく早期終了にかかわる問題点についてお話ししました。それは，研究費とスポンサーとの関連，研究のインセンティブ，結果の過大評価など，現代の臨床試験の在り方をめぐる問題点を端的に表しているからです。今回は，解析の対象が適切でない場合も結果の過大評価を招く場合があることをお話しします。

何を評価したいのか？

　以前，薬効（efficacy）を評価する研究（多くは新薬の承認申請を目的とした治験）とその薬を使った治療法の効果（effectiveness）を評価する研究は異なり，それぞれ目的と整合性を持つ研究デザインが要求される，という話をしました。例えば，「新薬Aが安全に血圧を下げる」という薬効を証明しようとするとき，解析対象は薬剤を服用した被験者に限り，服用しなかった被験者を解析対象から外したほうが，より正確に評価できますね。なぜなら，服用していない患者では薬効を評価できないからです。これはPer protocol解析と呼ばれますが，薬効評価という観点からは問題がないと考えられます。

　一方，薬効ではなく，（既に市販されている）薬剤を用いた治療法を評価する試験の場合，上記とは異なる解析手法，評価項目が用いられます。例えば，先述した新薬Aが降圧薬として承認されたのち，Aを使用する"治療法a"とこれまで長く使用されてきた薬剤Bを使用する"治療法b"を「脳卒中の発生」で比較する場合には，intention to treat（ITT）解析が用いられます。これは，例えば治療法a（A群）に割り付けられた場合，その後たとえ薬剤Aの服用を中止したり，あるいは何らかの理由で薬剤Bを服用しても，あくまでA群として解析する，ということです（図）。

図　ITT解析とPer protocol解析

ランダム化割り付けで治療A群とB群のいずれかに割り付けられても，必ずしも全員の患者が割り付けられた治療を試験終了まで受けるわけではなく，さまざまな理由で離脱あるいは別の治療に変更されたり，別の群の治療を受けることもある。しかし通常は，治療法を比較して真のアウトカムを評価するeffectiveness評価型研究あるいはpragmatic trialでは，変更，中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析する（ITT解析，（1）＋（2）vs（3）＋（4））。これに対して薬効を評価するような研究や非劣性の評価ではPer protocol解析（（1）vs（3））を行うことがある。また割り付けられた群にかかわらず実際に受けた治療で比較する（（1）＋（4）の一部vs （3）＋（2）の一部）As treated解析もある。

　私は，efficacy評価とeffectiveness評価という表現を用いましたが，Schwartzらはexplanatory trialとpragmatic trialという用語を使用しています^1）。前者はより生物学的な側面が強いため，血圧のように薬物への反応を定量的に評価できる生物学的なパラメーターを使った厳密な「実験」に近く，後者はより現実的な状況，環境下における臨床試験と言えますから，ほぼ同じことを指すと考えてよいと思います。そしてpragmatic trialでは原則的にITT解析を用いるべきとされています。

　このような解析を行う意味は何でしょうか？　ランダム化比較試験においてランダム化割り付けを行う理由の1つは恣意的な患者選択，すなわち選択バイアスの除去と比較可能性の保証にあるため，ランダム化された患者群は比較できますが，もしそこから何らかの患者を除外していけば比較可能性は必ずしも保証されないということです。

　また，effectivenessを評価する際やpragmatic trialを行う際に問われるのは，ある治療法を開始した患者の予後，あるいはその治療法の選択が適切と考えた患者の予後です。当然，その治療法を適切と考えて開始しても，治療が無効，アドヒアランスの問題，副作用や疾患自体の悪化により離脱することは現実の診療では多く見られます。そのような患者を含めた予後を評価するためにはITT解析が必要なのです。

ITT解析を用いる意味

　もしITT解析を行わなかったら，どのような影響があるでしょうか？　表はITT解析の解説によく引用される研究で，狭心症患者をランダムに薬物治療と外科的治療に割り付け，予後（死亡率）を評価したものです^2）。ITT解析では有意差がありませんが，割り付け，治療どおりに薬物治療を継続した群と外科的治療を行った群を比較すると（Per protocol解析），外科的治療のほうが予後が良いように見えますね。

表　狭心症患者における薬物治療と外科的治療の比較（文献2より）

　しかしよく見ると，外科的治療に割り付けられた群で，結果的に外科的治療を受けていない患者の死亡率が高いことがわかります。つまり外科的治療がより適切と考えても結果的に状態が悪化して治療を受けられない患者が存在するため，2つの治療方針間には予後に関して差がないということなのです。Per protocol解析あるいはAs treated 解析（図）で外科的治療の予後が良い，ということは，もし状態の良い患者を選択すれば（すなわちランダム化をせず都合の良い患者を選択すれば）外科的治療のほうが良い，とも言い換えることができます。

　Newellらはすでに1962年にPer protocol解析の危険性を報告しています^3）。彼らは未熟児管理の際，低温（30℃）と常温（37℃）のインキュベーターに割り付けて予後を評価しました。研究の途中で研究者の1人が低温管理を継続できている群で死亡率が低いことに気付き試験を中止しようとしましたが，よく見ると低温に割り付けられた患児の多くはそれを継続できず，死亡率も高かったため（状態の良い患児のみ継続），ITT解析を行うとむしろ低温群の予後が悪いことがわかったのです。状態の悪化などで離脱する患者の理由を考えると，その治療を継続している患者は離脱した患者よりも予後が良い可能性がありますね。そしてその治療が（継続できれば）効果があるとすると，ITT解析よりもPer protocol解析のほうが，「治療効果が大きい」と出る可能性は高いと思います。

　最近発表されたROCKET-AF研究は，約1万4000人の心房細動患者を対象に行われたワルファリンと新薬リバロキサバンの比較研究で，脳卒中および末梢の塞栓症が一次エンドポイントです^4）。この試験ではまず非劣性を確認することになっており，それはPer protocol解析で行われました（非劣性の検討は，有効性に差があった場合に検出しやすいPer protocol解析が用いられることが多いようです）。

　その後，優越性が検討されたのですが，Per protocol解析とITT解析とで異なる結果が出ました。Per protocol解析では，一次有効性エンドポイントの発生は，リバロキサバン群が1.70イベント/100人・年，ワルファリン群が2.15イベント/100人・年で，リバロキサバン 群は21％のリスク低下（p＝0.015）でしたが，ITT解析ではエンドポイント発生はそれぞれ2.12，2.42イベント/100人・年で両群のイベントは増加し，11％リスク低下とリスク低下は小さくなり，有意差はありませんでした（p＝0.117）。

　この2つの解析から，優越性の解析では，ITT解析を用いなければ（割り付け薬を服用しなくなった患者を解析から除外すると）過大評価になる可能性が示唆されます。つまりリバロキサバンにしろ，ワルファリンにしろさまざまな理由で服用できない患者が発生し，患者の予後は悪く，除外は解析結果に影響するということだと思います。

　患者除外の影響，あるいはPer protocol解析とITT解析の違いを解析した論文でも，患者除外やPer protocol解析の使用により治療効果はITT解析よりも大きくなることが示唆されていますが^5），必ずしもそうではない領域の試験もあるようです。

　いずれにせよeffectiveness評価型研究，あるいはpragmatic trialではITT解析が基本だと思いますが，ITT解析と記載されていても定義が異なる場合があるため，注意が必要です。

　どのような解析でも患者が適切にフォローされ，治療法が安全で有効であれば一貫した結果が得られるはずです。ROCKET-AF研究でも，Per protocol解析結果が過大評価の可能性はあるとは言え，結果の一貫性は読み取れます。

（つづく）

参考文献
1）Schwartz D, et al. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Chronic Dis. 1967 ; 20 （8）: 637-48.
2）Hollis S, et al. What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ. 1999; 319（7211）: 670-4.
3）Jolly H, et al. A controlled study of the effect of temperature on premature babies. J Pediatr. 1962 ; 60 : 889-94.
4）http://www.theheart.org/article/1148785.do
5）Nüesch E, et al. The effects of excluding patients from the analysis in randomised controlled trials : meta-epidemiological study. BMJ. 2009 ; 339 : b3244. doi : 10.1136/bmj.b3244.