【Controversial】

コモンディジーズの診療において議論のあるトピックスを，Pros and Cons（賛否）にわけて解説し，実際の診療場面での考え方も提示します。

糖尿病合併高血圧の併用療法（第2薬）として利尿薬は有用か？

土橋卓也（国立病院機構九州医療センター　高血圧内科医長・臨床教育部長）

　高血圧に対する厳格な降圧目標の達成が心血管病の予防に重要であり，そのためには降圧薬の併用療法が不可欠である。わが国における降圧利尿薬の使用は低頻度にとどまっているが，その要因として，耐糖能の悪化など代謝性副作用に対する懸念や，十分な降圧効果と副作用軽減を勘案した適正用量が明確でないことなどが挙げられる。

　しかし，アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）／利尿薬合剤が相次いで発売され，少量利尿薬を積極的に使用する機運が高まった。本稿では，糖尿病合併高血圧の併用療法，特に第2薬として利尿薬が有用か否かについて検討する。

糖尿病合併高血圧に対する降圧薬の併用療法――ガイドラインの考え方

　日本高血圧学会による高血圧治療ガイドライン2009年版（JSH2009；文献1）では，高血圧患者の降圧目標について若年・中年者で130／85mmHg未満，高齢者・脳血管障害患者で140／90mmHg未満，糖尿病・慢性腎臓病（CKD）合併者・心筋梗塞後患者で130／80mmHg未満と厳格な目標を掲げている。

　しかし，これらの目標の達成率は必ずしも高くないことが報告されている。われわれが高血圧外来患者686名（平均年齢65.4歳）について調査した成績では，合併症のない高齢者の140／90mmHg未満達成率は74.5％であったが，若年・中年者の130／85mmHg未満達成率は42.3％にとどまっている。糖尿病・CKD合併者の130／80mmHg未満達成率にいたっては，26.4％と極めて低率であった。特に糖尿病合併高血圧では，より積極的な併用療法の推進が必要と考えられる。

　JSH2009では糖尿病合併高血圧に対してARBまたはACE阻害薬を第1選択薬として推奨し，第2薬としてCa拮抗薬と利尿薬を併記している（図1）。すなわち，病態を考慮しながら，主治医の裁量で第2薬として両薬剤のどちらを使用してもよいことになる。

図1　糖尿病を合併する高血圧の治療計画（文献1より）

Pros

　降圧薬の併用療法に際しては，(1)異なった作用機序の薬剤を用いることで，降圧効果の増強が得られること，(2)双方の薬剤による副作用に対して相補的に作用する組み合わせを用いること，(3)使用可能なら服薬アドヒアランスの向上が期待できる合剤を用いること，を念頭に置く必要がある。

　ARB／ACE阻害薬と利尿薬の併用は(1)－(3)のすべての条件を満たす。食塩摂取量が依然として多いわが国の高血圧患者では，少量の利尿薬を加えることでARB／ACE阻害薬の降圧効果が増強され，利尿薬による血清カリウム値の低下，インスリン抵抗性への悪影響もARB／ACE阻害薬により相殺されることが期待される。さらにARBと少量利尿薬合剤の使用により服薬数を増やすことなく降圧の増強が得られ，服薬アドヒアランスが向上する。ARB／ACE阻害薬に少量利尿薬を追加した場合，より安いコストでCa拮抗薬追加と同等の降圧が得られることから，医療経済的にもメリットが大きい。

Cons

　ARB／ACE阻害薬と利尿薬の併用は理にかなったものであるが，適切な利尿薬の用量を選択しないと耐糖能の悪化や尿酸上昇などをもたらす懸念がある。また短期的降圧効果はCa拮抗薬の併用と同等と考えられるが，長期的予後改善効果に関してはCa拮抗薬の併用に劣る可能性がある。

　糖尿病合併者を約60％含む，心血管リスクの高い高血圧者を対象として，「ベナゼプリル（ACE阻害薬）＋HCTZ（チアジド系利尿薬）の併用」と「ベナゼプリル＋アムロジピン（Ca拮抗薬）の併用」の有用性を比較したACCOMPLISH試験では，心血管死や非致死性脳卒中，心筋梗塞などを含む複合一次エンドポイントの発症がアムロジピン併用群で有意に少なかったことから，ACE阻害薬とCa拮抗薬の併用が利尿薬との併用より優れている可能性が示唆された（図2）。両群での降圧の差はわずかであったことから，予後の差は両薬剤の薬理学的差異に起因する可能性がある。利尿薬による代謝への悪影響が払拭できない以上，安定した降圧が得られ代謝への影響もないCa拮抗薬の併用がより有用と言える。

図2　ACCOMPLISH試験における併用療法の比較（文献2より）

！私はこう考える

　わが国における降圧薬の併用療法はCa拮抗薬とARB，またはACE阻害薬の組み合わせを中心に行われているのが現状である。確かに両薬剤の併用は確実な降圧効果が期待でき，安全性や忍容性も高い。それに対して利尿薬は，低カリウム血症や高尿酸血症の惹起，脂質や糖代謝への悪影響に対する懸念などから使用頻度が低いのが現状である。

　しかし，食塩摂取量が多いわが国の高血圧患者では副作用が生じにくい少量の利尿薬の使用は有用であり，特にARBとの併用は降圧効果の増強と低カリウム血症の発現抑制が期待され，安価な利尿薬の使用による医療経済的メリットも大きい。少量の利尿薬を用いる場合，4分の1から2分の1錠を用いるために薬剤の分割または粉砕が必要で，これがアドヒアランスの低下を招く一因であったが，合剤の登場により安定した用量を確実に服薬することが可能となり，服薬アドヒアランスの向上が期待できるようになった。糖尿病合併高血圧は脂質異常など他の代謝異常を有することも多く，服薬数が多くなりがちであることから合剤の使用により薬剤数を減らすことができることもメリットの一つである。

　一方で，症例によっては少量とはいえ，利尿薬使用により代謝に対して悪影響を来すことがあるのも事実である。高尿酸血症が血圧など他の危険因子とは独立した心血管病のリスクとなることが報告（文献3）されており，利尿薬使用による尿酸値の上昇も降圧による心血管病抑制効果を減弱させる可能性が示唆されている。

　ARBと利尿薬の用量が異なる合剤が次々と発売になったことから，症例に合わせて薬剤を選択することが重要である。複数の代謝異常を合併し，利尿薬による悪影響が懸念される例ではCa拮抗薬の併用を優先させることが無難な選択とも言える。

重要文献
1　日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会：高血圧治療ガイドライン2009. 日本高血圧学会，2009.
2　Jamerson K, et al: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 359: 2417-2428, 2008.
3　Alderman MH, et al: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 34: 144-150, 1999.