【対談】
増加する加齢黄斑変性

　近年わが国で患者が急激に増加している加齢黄斑変性。現在では，成人の中途失明原因の第4位となっている。一方で，病態理解や診断，治療のすべての面において，過去15年間にエポックメーキングな変化が起こったといわれる疾患でもある。

　本紙では，このたび『加齢黄斑変性』を上梓した吉村長久氏（京大大学院教授）と，黄斑疾患の診断・治療にかかわってこられた飯田知弘氏（福島医大教授）の対談を企画した。

10－15年という短い間に診断・治療が根幹から変わった

吉村　糖尿病網膜症は，眼科非専門医もよくご存じですが，加齢黄斑変性（Age-related macular degeneration；以下，AMD）は医療界においてもあまり知られていない眼疾患です。

　私が眼科に入った1979年当時，外来でAMDの患者さんを診ることはありませんでした。眼科医になりたてのころ，スライドでAMDの眼底写真を見せられたのですが，何の疾患かわからなかったことを今でも鮮明に覚えています。当時は，それほど珍しい疾患でした。

　アメリカでは，糖尿病網膜症と緑内障による中途失明者の合計より，AMDで失明する人のほうが多いと言われるぐらい，患者が多いです。イギリスでは，かなり以前から成人の失明原因の1位でした。日本でも，現在では中途失明原因の4位となっています。

飯田　AMDの診断と治療はこの15年ほどで急激に進歩してきました。

　まず診断において大きな影響を与えたのは，90年代前半にインドシアニングリーン蛍光造影（Indocyanine green angiography；以下，IA）が臨床応用されたことです。このIAにより，AMDの正確な診断が可能となり，その特殊型でありアジア人に多いポリープ状脈絡膜血管症（Polypoidal choroidal vasculopathy；以下，PCV）の鑑別ができるようになりました。逆に，IAによってPCVの疾患概念が確立してきたとも言えます。

　PCVが日本人に多かったこと，日本人がIAの開発にかかわっていたことから，この検査法が日本で普及しました。その結果，欧米と日本のAMDのタイプはかなり異なるということが言えるようになってきたのです。

吉村　飯田先生は，画像診断に初期からかかわっておられて，「何も写らない」「よくわからない」という時代からご存じでしょう？　今からみると，隔世の感があるでしょうね。

飯田　同じ90年代デジタル化が進み，カメラやコンピュータも進歩したので，解像度が格段によくなりました。

　IAが出てきた当時には，IAに興味のある医師はAMDの臨床像を研究していたのですが，当時は治療法がなかったため，眼科全体のなかではあまり注目されませんでした。網膜を研究している医師のなかでも，AMDを研究していたのは一部でした。

　その後，さまざまな治療法が出てきたことで，多くの眼科医にその重要性が理解されるようになってきたという経緯があります。

吉村　その他に，光干渉断層計（Optical coherence tomography；以下，OCT）の導入は，眼底疾患の診療そのものを変えました。これによって，黄斑部の網膜厚や，網膜色素上皮剥離の大きさ，高さを測定することができるようになりました。

　AMDのように，10－15年という短いスパンで診断や治療が根幹から変わった疾患は，臨床医学のすべての領域においても非常に珍しいのではないでしょうか。

リスクファクターは喫煙，生活の欧米化

飯田　近年日本でAMDの患者さんが急激に増加してきた要因には，診断法の進歩に加え，高齢化があります。しかし，それだけでは説明がつかないので，生活の欧米化が環境因子としてあると考えられています。

吉村　年齢以外の確実なリスクファクターは喫煙です。これは世界中で言われています。それと，日本人の場合は男性が圧倒的に多いです。

飯田　欧米人では女性が多いと言われていますが，この違いは何に起因しているのでしょうか。

吉村　それについてはよくわかっていないのですが，日本人の70代男性は喫煙率が非常に高いです。女性の喫煙率は低いので，そのことが関係しているのかもしれません。今は女性の喫煙者も多いので，今後変わっていくかもしれないですね。

飯田　われわれ自身も，外来で患者さんが増えているという実感がありますが，福岡県の久山町における疫学調査でも確実に増えているという結果が出ています。ひょっとすると10年後には，有病率が欧米に近い状況になっているかもしれません。

　私が1997年にアメリカに研修に行ったとき，特にAMDの患者さんが多い病院ではあったのですが，こんなにAMDの患者さんがいるのか，と驚きました。また，眼底を見せてもらったときに，同じ滲出型AMDでも，日本でそれまで見ていた眼底像と全然違うという印象も持ちました。

吉村　AMDは，通常は滲出型AMDと萎縮型AMDに分けて考えますが（図1－2），アメリカは萎縮型AMDの患者さんが多いです。日本では，滲出型AMDと比較して，萎縮型AMDの疾患頻度は少ないと言われています。

飯田　久山町研究においても，有病率が50歳以上の0.9％，そのうち0.7％が滲出型AMD，0.2％が萎縮型AMDという結果が出ています。実際に外来で診る患者さんのほとんどが滲出型AMDですね。

吉村　しかし，萎縮型AMDの治療法が見つかれば，萎縮型AMDの患者さんが掘り起こされるということは，十分あると思います。今は治療法がないので，患者さんが受診していないだけかもしれません。

　滲出型AMDにしても，現在100％確実な治療法はないのですが，治療の手立ては少しずつ出てきているので，診断した医師がきちんと治療できる医療機関へ紹介することが非常に重要だと思います。決して放っておいてはいけない疾患です。

飯田　この疾患は，片眼から起こることが多いので，車のヘッドライトが片方切れてもわからないのと同じで，症状に気づきにくいのです。

吉村　患者さんが「発症は何月何日です」と言うので，「その日に気がついたんでしょう」と尋ねると「そうです」って言いますね（笑）。実際，受診時にはすでに早期を過ぎた患者さんが多いのです。

　私は患者さんを診るときに，週に1回でいいから，片目を隠してものを見るように言っています。今は早期治療が可能なので，とにかく早期発見が重要です。これは，緑内障などすべての眼疾患に当てはまりますね。

■日本人のための治療戦略が必要

飯田　治療法の進歩についてもう少しお話しますと，AMDの受診者は，2004年に光線力学（的）療法（Photodynamic therapy；以下，PDT）が可能になってから増加しました。

吉村　日本では，滲出型AMDをさらに「狭義AMD」「PCV」「網膜血管腫状増殖（Retinal angiomatous proliferation;RAP）」の3タイプに大別して診断・治療を加えることが一般的ですが（図3），中でもPCVの患者さんが約6割を占めます。このPCVには，PDTが非常に効果的です。100％ではないにせよ，かなりの効果が得られるので，PDTが出てきたのは画期的だったと思います。

　その後，AMDの脈絡膜新生血管（Choroidal neovascularization;CNV）発症に強く関与しているとされるVEGF（血管内皮増殖因子；Vascular endothelial growth factor）を阻害するための抗VEGF製剤の開発が進みました。

　欧米では，抗VEGF製剤を硝子体内に注射するという治療がAMD治療の第一選択となっています。AMD治療薬ではありませんが，Bevacizumab（Avastin）という抗VEGF作用を持つ転移性大腸がん・結腸がんの治療薬も広く使用されており，日本でも適応外使用されています。

　また，最近視力の改善を期待できる加齢黄斑変性に対する初めての治療薬として，新しい抗VEGF製剤が発売になりました。

飯田　ただ，同じAMDでも，欧米人と日本人では臨床像も治療に対する反応もだいぶ違います。日本人はPCVの割合が高いため，PDTの治療成績が，欧米に比べて良好だとされています。また，PCVに対するAvastinの効果が，狭義AMDに使用した場合より劣っているという報告もあります。

吉村　やはり欧米とは治療の選択の仕方も違ってくると思います。それぞれの治療法を，日本人のAMDにどのように用いていけばよいのか，検証していく必要があると思います。

テーラーメイド型医療の実現も視野に

飯田　この間，遺伝的な背景も明らかにされてきました。

吉村　わが国の加齢黄斑変性の患者さん全体の半数程度に説明できるような変異が，現在わかっています。AMDに罹患しやすい人や，罹患した後の変異が，遺伝子多型によってわかるようになりました。

　これまでも，症状を見て「こういうタイプは予後が悪いだろうな」というのはわかっていたのですが，今後は「この人はこういう変異を持っているから，少しアグレッシブに治療したほうがいい」「経過観察の期間は短くしたほうがいい」など，テーラーメイド型治療に進んでいくのではないかと思います。

飯田　遺伝的にリスクのある患者さんに対する指導も可能になりますね。

吉村　しかし，遺伝子多型の検査には非常に時間がかかります。そこで，私たちは今，AMDの発症に深くかかわっていると考えられる遺伝子変異があるかどうかを30分から1時間ぐらいで判定できるキットを開発しています。一般論としてはもう実現可能なのですが，明確に遺伝子変異が見られるかどうかについては，技術的な問題も含め，もう少し検討する必要があります。

飯田　外来で患者さんが待っている間にジェノタイピングができるようになれば，片眼で発症した患者さんに対する指導が，全く変わってきますね。

　正確な数字はわからないですが，日本人は，欧米に比べて片眼性が多いので，全例で同じような対応はできません。欧米人が初期の加齢性変化の一つであるドルーゼン（drusen；眼底に見られる黄白色の小円形隆起病巣）を伴うことが多いため，それが診断基準の一つになっているのに対し，日本人は少ないです。ですから，ジェノタイピングを行って発症リスクを調べることで，サプリメントを処方するなどの予防的治療も可能になってくると思います。

ロービジョンケアは早期から始めたほうがいい

吉村　AMDによる視覚障害では，視野の中心部や近傍に暗点が生じたり，歪んで見える部分が生じます。ですから，文字の読み書きや日常生活に大きな支障が出ます。

　滲出型AMDの場合，状態が大きく変わり得るため，まず進行を止めるための治療を行います。そして，視機能が落ち着いた段階でロービジョンケアを始めるというのが本来の眼疾患診療の姿で，これはごくごくスタンダードな考え方だと思います。

　しかし，私はもう少し早くからロービジョンケアを始めたほうがいいのではないかと考えています。ただ，ロービジョンケアは患者さんと1対1で，1人あたり1時間ほどかかるため，なかなか厳しいのが現状です。人手に余裕のある病院でないと難しいと思います。

飯田　外来には，病気が固まった患者さんで，なんとかしたいと来られる方も多いです。そういった患者さんには「今はもう治療の適応ではない」と説明し，ロービジョンケアの話をします。拡大読書器を使用して「ああ，これだと読める」と喜ぶ患者さんの姿を見ると，医師もこういった情報提供を行う必要があると感じます。

　またAMDは，病気が固まってしまうと，視力が0.1以下になってしまいます。ですから，両眼性の場合は身障者手帳の対象になりますが，申請していない患者さんも多いです。

吉村　萎縮型AMDに関しては治療法がないので，残っている機能をどう使うかということになります。埋め込み型の眼内レンズ型望遠鏡などもありますが，現在は器具が大きすぎるため，角膜内皮障害の発生頻度が約3割と高く，実用化には至っていません。

　ロービジョンケアの診療報酬については，現在日本眼科学会で，厚労省にお願いしているところですが，まずは視能訓練士に，AMDのロービジョンケアが大事だという共通認識を持ってもらうことが先決です。やはり私たちが声をあげていかなければいけないのではないでしょうか。

　年をとると，屋外より室内のアクティビティの比重が高くなります。ですから，見えない，本が読めないというのは本当に不便だと思います。そういう意味でも，この疾患においてロービジョンケアは非常に重要です。

今後10年は治療法や薬剤の進歩が見込まれる

吉村　診断はだいぶ確立してきたので，今後は治療法のさらなる進歩が望まれます。抗VEGF製剤についても，これから治験を行う予定の薬剤がいくつもあります。点眼薬も出てくると思いますし，これから10年ほどは，いろいろ変化があり得る領域ではないでしょうか。どういう治療をするか，どういう経過観察をしていくか，患者さんにどう説明するかというのは，どんどん変わっていくと思います。遺伝子多型の解析などにより，患者さんのリスクファクターについても，もう少しわかってくると思います。

　その一方，白内障のようにほぼ完全な治療法が確立できる疾患にはならないのではないかと思います。また，最近欧米のように，日本人にもドルーゼンや萎縮型AMDが増加しているように感じます。だんだん，臨床像が欧米化していくのではないでしょうか。

飯田　病因が以前よりもわかってきたとはいえ，まだまだ解明されていない部分が多いですから，基礎的な研究が進むでしょう。それから，神経保護作用などを持つ新しい治療にも期待したいですね。

　また，先ほども言いましたが，日本人と欧米人では臨床像が異なるため，欧米の治療の考え方をそのまま導入するわけにはいかないのではないでしょうか。日本の眼科医が，日本人にあった治療戦略を立てていく。それが非常に重要だと思います。

（了）

;	吉村長久氏 1977年京大医学部卒。天理よろづ相談所病院，京大大学院，95年信州大教授を経て，2004年より現職。主な関心事は，網膜硝子体疾患，網膜の細胞生物学。日本網膜硝子体学会代表理事。

飯田知弘氏 1985年新潟大医学部卒。92年群馬大助手，98年同講師。2000年Manhattan Eye，Ear & Throat Hospital留学。01年群馬大助教授を経て，2003年より現職。現在の主な関心事は，加齢黄斑変性などの黄斑疾患，画像診断学。