【Seminar】

アドヒアランスの向上，理想の抗精神病薬の創出をめざして
これからの統合失調症薬物治療を考える

　統合失調症の治療において最も重要な視点はいかに再発を予防し，患者の社会生活機能を低下させないか，という点に尽きる。最近では，アドヒアランスという概念が統合失調症の再発予防の観点から重視されている。このアドヒアランスを向上させるために重要なポイントはどのようなものであろうか――。本紙では藤田保健衛生大学教授（精神医学教室）の岩田仲生氏に，アドヒアランスの重要性を中心に，統合失調症薬物治療に求められる最新の視点，そして今後の方向性についてお話を伺った（2008年5月20日にヤンセンファーマ株式会社が主催したウェブ講演会の内容から本稿を構成した）。

提供＝ヤンセンファーマ株式会社

◆早期介入の重要性

　まず，クリティカルピリオドについて述べたい。統合失調症の病態はいわゆる発達変性仮説で捉えられている。発達変性といっても，出生以来，継続的に疾患過程が進行を続けるわけではなく，この病気の予後を決定する重要な時期があり，どのように臨床的な介入を行うかにより，長期予後がある程度決まってくるという仮説である。この重要な時期をクリティカルピリオドと呼ぶ。

　クリティカルピリオドは発症前後の期間にあたるため，いかにして早期に発見し，適切な介入を行うかが課題となる。この介入，すなわち統合失調症の治療には薬物療法が必須である。個人的に考える理想の薬は統合失調症の発症を生涯にわたり抑えるワクチンのような薬剤であるが，統合失調症の病態が解明されないと実現は困難であろう。

　また，抗精神病薬の代謝に関連する酵素の解析から導き出した最適薬用量予測に基づいた投薬の実現は近い将来実現可能であるかもしれないが，本格的に臨床に応用可能になるまでにはまだ時間を要するため，私たちは現在用いることができる手法にて臨床現場で最善を尽くさねばならない。

　そこで，現在使用可能な抗精神病薬に関する情報を，最新の知見を織り交ぜながら整理していきたい。

◆現在使用可能な薬剤の薬理プロファイルの考察

　統合失調症はいまだに再発率が高く，長期予後の大幅な前進をみていない。

　薬物治療に関してみると，現在は非定型の抗精神病薬がファーストチョイスとなってきたものの，多剤併用がいまだに主流であり，抗精神病薬をどのように使いこなすかという点についてさまざまな見解が存在する。ここでは抗精神病薬の薬理プロファイルとその臨床評価を改めて整理してみたい。

　FDAに申請されたデータをもとに，現在わが国でも使用されている第二世代，4剤のハロペリドールに対する優越性を比較してみると（表1），クエチアピン，アリピプラゾールは同等，リスペリドン，オランザピンについては優越性が得られた。より詳細なデータからリスペリドンは4剤のなかで唯一，ハロペリドールよりも陽性症状に有効という結果が得られている。

　この理由について最近の知見から検証してみたい。

◆D２および５HT２A受容体結合親和性と陽性症状抑制効果

　リスペリドンはハロペリドールより陽性症状に対する有効性が高いという結果であったが，ハロペリドールのドパミンD2受容体（以下，D2受容体）結合親和性はリスペリドンよりやや強い。したがって，D2受容体への親和性だけでは陽性症状に対する有効性を説明できない。

　そこで，他の受容体の親和性プロファイル（表2）も眺めながら比較してみると特徴が見えてくるようだ。ここでは両剤のD2受容体親和性に加え，セロトニン（5HT）2A受容体（以下，2A受容体）親和性に着目したい。

　ハロペリドールとリスペリドンを比較してみると，2A受容体への親和性が明らかに異なり，リスペリドンの2A受容体への親和性は非常に強い。このことから，リスペリドンとハロペリドールの陽性症状に対する有効性の差は2A受容体への親和性に起因するものと推測される。

◆新しい抗精神病作用仮説――バランス仮説

　この2A受容体への親和性による抗精神病作用に関しては，“Nature”2008年3月号に興味深い新しい仮説が提唱された。

　2A受容体とグルタミン酸受容体のひとつであるmGluR2は神経細胞膜上で天秤のような関係でバランスをとっており，共役して抗精神病作用を示したり，精神病症状を引き起こしたりするメカニズムとなっている，という仮説である（図1）。

　この仮説によると，2A受容体を遮断する薬は抗精神病作用，刺激する薬は精神病症状を引き起こすが，mGluR2受容体を刺激する薬剤は抗精神病薬作用を示し，遮断する薬は精神病症状，あるいは神経毒性を示すと指摘している。

　2A受容体を遮断する作用が強い薬剤は，D2受容体への遮断作用も併せ持つが，D2受容体あるいはドパミン系の受容体は，前頭皮質におけるグルタミン酸系への調整作用を有している。そのため，2A受容体とD2受容体の両方に親和性を持つ薬剤は，2A受容体遮断作用と，D2受容体遮断作用によるグルタミン酸系受容体への調整作用を同時に行うことで，より強い抗精神病作用を示すものと解釈される。

◆脳内血中濃度の安定と臨床効果

　次に各薬剤の受容体親和性と薬剤特性や副作用との関係を考えてみたい。

　急性期の治療場面では鎮静の強度は副作用というよりも効果をもたらす場合が多い。一方，服用が長期間にわたると副作用が問題となってくるため，各薬剤のプロファイルを考えながら，適切な場面で最適な薬剤選択，用量投与を行う力量が臨床家に求められる。

　単剤最適用量を考えるうえで，私が注目しているのは脳内における血中濃度の持続時間である。

　例えば一瞬D2受容体をある程度ブロックしてすぐ消失する作用を持つ薬剤は，EPSも含めたドパミン関連の副作用が少ないのは理解できるが，治療効果からみると，脳内半減期が長い製剤のほうがより効果が得られやすいのではないか。

　海外で使用されている長時間作用型の抗精神病薬の研究からは，従来の薬剤よりも有効であるとする報告が相次いでいる。これは安定した脳内血中濃度の持続が有効であることを裏付けるものと考えている。

◆アドヒアランスと剤形

　これまでは薬剤のプロファイル面を中心に考えを述べてきたが，ここからは実際の臨床現場で考慮すべき点について検討したい。

　海外の調査ではあるが，初発患者を5年間追跡すると残念ながら約8割近い患者が再発しているというデータがある。統合失調症には患者本人による病識が得られにくいという特性があるため，再発を防ぐためには，適切な薬物治療に加え，継続的なアドヒアランスへの支援が必要となってくる。

　このサポートの要素として処方薬の剤形選択に注目している。近年，抗精神病薬は錠剤，細粒，内用液など剤形が豊富になっているが，果たして剤形はどのぐらい継続服用に影響するのだろうか。

　リスパダール(R)細粒1％を処方していた患者の処方を内用液分包品に切り替え，切替前と切替後4週間，24週間後で評価を比較した。この研究から服薬アドヒアランスが向上したという結果が得られ，半年間経過後も服薬を継続していた。また約7割の患者が内用液の即効性を実感し，半年経過後も同様の評価をしていた。発売後に実施されたリスパダール(R)内用液の特定使用成績調査においても，79％の患者が常用剤として継続したという（図2）。

　以上のことから，適切な剤形選択はアドヒアランスによい影響を与える可能性が高いことが推察される。欧米で既に上市されている長時間作用型の注射剤は，患者から「薬を体のなかにきちんといれて病気を治したい」「飲み忘れによって再発させたくない」という同意が得られれば，アドヒアランスを持続させるために有効な剤形といえるのではないか。

　今回は，薬理プロファイルを理解して，最適な薬剤を選択することの重要性について述べてきたが，後段で言及した「薬を飲んで病気を治したい」という患者の気持ちをどう支援していくのか，という視点を考え合わせたアプローチを行うことが今求められていると思う。

岩田仲生氏 1989年名大医学部卒。93年同大大学院修了，医学博士。93年北医療生協北病院。94年名大精神科医員。96年米国国立衛生研究所visiting fellow。98年藤田保衛大講師，2003年同教授。分子精神医学，遺伝精神医学，薬理遺伝学が専門。