【座談会】 臨床研究の実践知 生物統計家と二人三脚で乗り越える3つの壁とは

前田 一石氏（JORTC外来研究員/ガラシア病院ホスピス）＝司会 小山田 隼佑氏（JORTCデータセンター統計部門 部門長） 有吉 恵介氏（JORTCデータセンターDM部門 部門長）

　臨床研究を行う意義は，臨床医が日常診療で得た洞察や直感を検証することで，自身の診療を客観視できる点にある。そして，より効果的な治療を多くの患者さんに還元できるだろう。一方，臨床研究のモチベーションが湧いても，まず何から取り掛かれば良いかわからない，統計手法に詳しくないなど，研究を始めるまでにいくつもの壁が立ちはだかるのではないか。

　そこで臨床研究に欠かせないのが，生物統計家（以下，統計家）やデータマネジャーのサポートだ。本紙では，新連載「臨床研究の実践知」が4月から始まるのを前に，執筆者3人による座談会を企画。臨床研究に取り組む緩和ケア医の前田氏，臨床研究を支援するNPO法人JORTC（註）所属の統計家である小山田氏とデータマネジャーの有吉氏の3人が，臨床研究をスタートする前に知っておきたいポイントを紹介する。

前田　緩和ケアを専門とする私は，日々診療する中で2つの疑問を持つようになりました。1つは，今行っている治療に確かな意義はあるのか，もう1つは，治療の費用対効果は適切かということです。そこで，大学院で学んだ疫学の知識を生かして疑問を解決するとともに，医療の発展にも貢献したいと考え，がん治療・緩和ケア領域を中心に臨床研究を支援するJORTCの支援を受けながら臨床研究に取り組んでいます。

小山田　臨床医が臨床で得た感触を，研究でしっかり確かめる意義は大きいですね。例えばある治療法を数人の患者に実施し，成績が続けて良かった場合，「この治療法は有効に違いない」と思われるかもしれません。しかし，治療成績の良い/悪いが仮に2分の1の確率で発生するとしても，“たまたま”7～8回ほど連続で良い成績を観測することはあり得ます。したがって，10人中8人に有効だったからといって，100人中80人に有効とは限らないのです。臨床研究による証明が求められる事象は現場に数多くあると思います。

有吉　日常診療での気付きが研究を行う動機付けとなり，臨床研究によってエビデンスがつくられることで，患者さんや研究者本人はもちろんのこと，医療界の知識向上にもつながります。臨床医が臨床研究に取り組むことの重要性を感じています。

臨床研究成功の近道はチームプレーで臨むこと

前田　一方で，研究へのモチベーションがパッと湧いたところで，まず何から手を付ければよいかわからない方も多いのではないでしょうか。

小山田　そうですね。近年，臨床医と統計家が二人三脚で研究を進めることの大切さは浸透してきたように思います。しかし，統計家はどのような役割を担い，研究のどの段階から参加してもらえば良いかわからないといった声も聞きます。臨床研究を前に，臨床医はどのような課題をお持ちでしょうか。

前田　研究を始める際，3つの壁があると私は感じました。1つ目は，臨床で得た洞察と直感を検証可能なリサーチクエスチョンの形に具体化すること，2つ目は統計学的な知識を備えること，そして3つ目は臨床研究実施計画書（プロトコール）の作成です。

小山田　1つ目の壁である「リサーチクエスチョンの立て方」には，どのような難しさがありますか。

前田　臨床医として診療の中で感覚的に行っている部分を言語化し，統計家をはじめ他の研究メンバーと共有し議論する力が不十分な点です。例えば，薬物療法に関する研究を行うに当たり，どのような疾患の患者に，どの用量を何日間投与すれば効くのか，そして何をもって効果を計測するかなど，検証に取り掛かる上での「問い」を細部まで明確にするのは難しく感じました。さらに，症状の改善した患者さんがその後の生活をどう送れるかなど，真のアウトカムは何かまで突き詰めたリサーチクエスチョンを立てるには，じっくりディスカッションする必要があり，統計家のサポートが不可欠です。

有吉　2つ目の統計学的知識の習得も，多忙な臨床医には高い壁でしょうね。

前田　書籍から統計学を学ぶ姿勢はもちろん大切ですが，それだけで理解が十分に深まるとは言えません。研修中に指導医から多少教えを受けられたとしても個人の努力によるところが大きく，多施設共同研究を行おうにも若手は十分な知識やネットワークがないため，本格的に臨床研究を行いたくても袋小路に入り込んでしまいます。

有吉　精緻なロジックを組む介入研究を臨床医一人で進めるのは大変です。たとえ統計解析の十分な経験を持っていても，著名誌に載った論文だからといって，その解析手法をそのまま利用して良いわけではありませんよね。

小山田　はい。解析手法は，研究デザインの細部にわたるセッティングやアウトカムの性質を踏まえて計画されるため，同じ解析手法が利用できるとは限らないからです。“Garbage in, garbage out”と統計の世界でよく言われるように，誤った研究デザインを基に集めたデータを解析しても，質の高い結果は得られません。研究を実施する上で，臨床医と密に議論しながら意義のある研究計画を立案し，質の高いデータ収集，適切な統計解析を通じて，客観性の高い結論を導くことが統計家の役割であり使命だと考えています。

前田　研究の計画段階から統計家の関与を必要とする点は，3つ目の壁のプロトコール作成にもつながります。

有吉　治験では統計解析計画書が当たり前のように必要ですが，臨床医主導の臨床研究では不十分な試験もまだ散見されるようです。

小山田　プロトコールの作成は，統計家が関与する上で核となる部分です。サンプルサイズの設計，エンドポイントや解析手法の選択，ランダム化比較試験ではランダム割付にどの手法を選ぶかなど，統計家の関与が必須な作業が数多くあります。精緻なプロトコールを作成しないまま研究をスタートし，プロトコールで規定していない解析手法で闇雲に解析を繰り返して一番良かった結果だけを論文に掲載するようでは，結果の信頼性の担保が極めて難しくなってしまいます。

前田　プロトコールの提出を求める学術誌も増えていますね。2018年4月には臨床研究法が施行され，プロトコールの作成をはじめ臨床研究実施の規制要件が厳格化されました。

有吉　規制要件を一から見返すのは煩雑なため，確認に漏れが生じる恐れもあります。データの取り扱いに関する事前の取り決めやデータの修正履歴を残す監査証跡の管理など，規制要件に対応した準備などは統計家を含めデータセンターがお手伝いできる点です。

小山田　誤った結果が世に出てしまわないためにも，統計家が加わり綿密なチェックを行う必要がありますね。研究開始前の段階から学会発表や論文執筆までを見据え，全ての過程で統計家が関与することが，科学的に質の担保された研究の計画・実施と，最終的にその結果が社会に認められることにつながります。

前田　臨床研究の3つの壁を個人の力だけで全て突破するのは困難でしょう。もちろん自身の努力は大切ですが，統計家に相談してディスカッションを重ね，自分の中のアイデアを一歩ずつ具現化していくことが臨床研究成功の近道となるはずです。臨床研究はチームプレーで進めるのが望ましい姿と言えます。

緩和ケア領域ならではの臨床研究の課題とは

前田　私の専門である緩和ケアは，一人ひとりの患者さんのQOLに対する効果が比較的目に見えてわかる領域です。ただ，その効果を研究で明らかにするには脆弱な患者さんが多い領域ならではの難しさがあります。緩和ケアにおけるQOLの概念は，「症状がない」「身体機能が良い」との意味だけではとらえきれないものであり，研究で測定しようとなったときに「どの尺度を使えば良いのか」「どのタイミングでどう測定するか」「先行研究/他領域の研究との比較可能性を担保するために押さえておくべきポイントは？」など，考えるべきことが多くあるからです。緩和ケア領域の臨床研究の課題は，統計家の目にどう映りますか。

小山田　終末期に向かうにつれ，患者さんは徐々に調子が悪くなり，意識障害も高い割合で表れるのが大きな特徴だと思います。

有吉　緩和ケアのエンドポイントは苦痛の程度など主観的なものが多く，がんの生存期間のように客観的に決まるものは少ないですね。緩和ケア領域において，主観的な評価にバイアスが入らないようプラセボを用いた盲検化を行うとなると，現に苦痛症状があってプラセボに割り付けられるかもしれない患者さんと，それを説明する臨床医双方の心理的ハードルが高まります。

前田　緩和ケア病棟や在宅など幅広い場面でかかわるため，患者集団も均一ではありません。それに，介入研究で制約を課すと患者さんに不利益が生じることもあります。研究の同意取得が難しく，状態の悪化によって自記式質問紙の記入ができなくなってしまう方が多いのも特徴です。

小山田　痛みのように経時的に変化するアウトカムや，患者さんの状態悪化により欠損値（欠測）となった場合，それらをどう取り扱うのが適切かといった課題もありますね。

有吉　欠測の取り扱いについてプロトコールに記載することは，今では計画段階で義務のようになっています。

前田　生存期間やイベント発生率など定まったアウトカムがないため，先行研究との整合性や研究の発展性などから，個々の研究について一つひとつディスカッションを重ね検討する必要があります。緩和ケア領域では薬物治療と並行して，環境調整や患者・家族への教育など複合的な介入（コンプレックス・インターベンション）を行うことが一般的です。このような介入方法に対して，小山田さんは統計家としてどのような対応を考えていますか。

小山田　盲検化ができないような介入のランダム化比較試験において個人ランダム化を採用してしまうと，主観的要素の強い主要エンドポイントによって医療者同士や患者同士で異なる介入内容の情報交換ができてしまうことが大きな問題になるかもしれません。例えば，病棟や施設を一つのまとまり（クラスター）とし，クラスターごとにランダム化するなどの研究デザインの応用も検討していくべきと考えます。

前田　主観的なアウトカムを扱う領域では，一つの要素から「良かった/悪かった」を判断するのではなく，多面的に見ていく必要がありますね。例えば痛みの研究で，痛みのより強い集団を調べようと計画段階から決めていたのか，あるいは研究過程でたまたま有意差がついたから論文に載せたのかでは，研究の信頼性が全く異なってしまうのは明らかです。臨床医だけでは理解と応用が十分に及ばないような複雑な解析を必要とする緩和ケアの臨床研究においては，何より統計家のアドバイスが欠かせません。

有吉　複雑な手法を検討する緩和ケア領域だからこそ，手探りながら先生方とアイデアを出し合うことで他の臨床研究にも応用できるノウハウが蓄積されてきたのではないでしょうか。そのような手応えを感じています。

前田　循環器領域などでもQOLに着目した研究が多くなり，老年医学領域のように身体的・精神的な脆弱性の高い集団でも臨床研究が実施されることが増えていると思います。緩和ケアならではの課題を踏まえた臨床研究によって得られた知見は，他の領域でも参考になるものが多いので，ぜひ役立てていただきたいですね。

臨床マインドを研究に落とし込もう！

前田　客観性の高い結論を得られるのが統計学の専門性であり魅力です。臨床医が日常診療で得た洞察や疑問も，客観的な観測に基づいた臨床研究から結果を得ることで自分たちの固定観念を覆し，新しい発想を吹き込んでくれます。科学的に信頼性の担保された臨床研究を行うには，研究計画の段階から統計家と共に進めることが重要です。

小山田　書籍を開いて一人で悩むより，臨床研究に取り組んでいる集まりに飛び込み，共にディスカッションしながら研究を進めるのが近道になります。サンプルサイズの設計や統計解析など，統計家の主要な責任部分については統計家にお任せいただき，研究の目的を達成するためにどのような研究デザイン，エンドポイント，データ収集方法，解析手法を選択すべきかなどは，臨床医と統計家が協力して決めていくのが理想です。

有吉　医師の臨床マインドを，私たち統計家やデータマネジャーなど臨床研究を支援する者にもぜひ共有してほしいですね。臨床現場の状況は，統計家やデータマネジャーの想像が及ばない点がどうしてもあるので，リサーチクエスチョンを考える段階から一緒に検討し組み立てる必要があります。そのような過程を通して，私たちは臨床医の抱く疑問と期待に応えられるようアシストしていきたいと思います。

前田　同じ領域で臨床研究に取り組む仲間の他に，他領域の研究者や統計家など，自分とは異なる専門性を持つ人と話をすることが大切です。研究の初期段階からJORTCのような研究支援組織と組んで一緒に進めることで質の高い研究を世に発信していくことができます。研究を通して自分自身の臨床のレベルアップにつながるだけでなく，国内外に発信することでより多くの患者さんに貢献できるのではないでしょうか。

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前田　新連載では，緩和ケア領域を中心とした10年近くにわたる私たちの学びを凝縮し，「臨床研究の実践知」を実例ベースで紹介します。統計家と同じテーブルでディスカッションするための共通理解が培われれば，臨床研究に課題を抱く先生方も，効率良く学べると思います。どうぞご期待ください。

（了）

註：NPO法人JORTC（Japanese Organisation for Research and Treatment of Cancer）
　JORTCは，臨床研究における臨床研究実施計画書（プロトコール）の作成支援，臨床研究の品質管理と品質保証のためのデータ管理，統計解析などの臨床研究支援を集約的かつ効率的に，また継続性をもって行えるよう恒常的な法人組織として2012年9月に設立された。主に緩和ケア領域・がん領域における標準治療の確立と普及に貢献することを目的とする。生物統計家やデータマネジャーが役割を担うデータセンターならびに運営事務局，第三者委員会としてプロトコール審査委員会や独立データモニタリング委員会などを有し，研究の立案段階から解析・論文化までトータルでサポートする。活動概要・臨床研究検討会議の開催予定などは，JORTCのウェブサイト，Facebook参照。

まえだ・いっせき氏
2003年阪市大医学部卒。腎臓・高血圧・膠原病内科で研修後，13年同大大学院医学研究科博士課程修了。博士（医学）。大阪府立成人病センター（現・大阪国際がんセンター）を経て，阪大病院にて緩和ケアチーム医師として勤務。16年より現職。日本緩和医療学会専門医。ホスピスでの臨床に携わりながら，終末期の苦痛症状に関する臨床研究に取り組んでいる。関心領域は終末期せん妄，苦痛緩和のための鎮静など。

おやまだ・しゅんすけ氏
2011年東北大医学部保健学科検査技術科学専攻卒。13年同大大学院医学系研究科医科学専攻修士課程修了。同年より，臨床試験を支援する医薬品開発業務受託機関（CRO）で統計解析に従事。15年より現職。JORTCでは研究者主導の臨床研究の計画や解析を，生物統計家の立場からサポートする。患者報告アウトカム（PRO）の評価を中心とした統計解析を主な専門とし，現在はクラスターランダム化比較試験の統計的方法論の開発も検討している。

ありよし・けいすけ氏
2014年東北大大学院医学系研究科医科学専攻修士課程修了。10年より緩和ケア領域におけるデータマネジメント業務に従事し，12年より現職。大学院では緩和ケア領域の臨床試験実施中に得られる臨床安全性情報の取り扱いに関するポリシーおよび標準業務手順書の確立に関する研究に取り組む。JORTCではデータマネジャーとして計画段階から研究に関与し，患者登録やデータ収集，モニタリングなどにおいて品質マネジメントの観点で研究者への支援を行う。