目からウロコ！
4つのカテゴリーで考えるがんと感染症

がんそのものや治療の過程で，がん患者はあらゆる感染症のリスクにさらされる。がん患者特有の感染症の問題も多い――。そんな難しいと思われがちな「がんと感染症」。その関係性をすっきりと理解するための思考法を，わかりやすく解説します。

［第24回］血液腫瘍と感染症④　多発性骨髄腫と感染症

森 信好（聖路加国際病院内科・感染症科副医長）

（前回からつづく）

　多発性骨髄腫（multiple myeloma；MM）の日本人の罹患率は年間10万人当たり5.4人程度です。悪性リンパ腫ほど多いわけではありませんが，特に高齢者（中央値66歳）によく見られる血液腫瘍です^1）。

　あらゆる悪性腫瘍の中で，とりわけMMに対する治療はここ十数年で進歩し，全生存率は2倍以上に改善しています^2）。「命を落とす疾患」から「慢性疾患」の意味合いが強くなっているのです。とはいえ，感染症はいまだにMMの経過において大きなインパクトを持ち，1年間のフォローアップでは約22％が感染症による死亡との報告もあります^3）。具体的にMMではどのような免疫低下や感染症リスクが増大するのか。新規薬剤による感染症の影響も含め，掘り下げて解説します。

疾患そのものによる免疫不全

　MMの病態は，骨髄で形質細胞が腫瘍性に増殖し，異常免疫グロブリンであるMタンパクを無制限に産生するものです。その結果，抗体産生が正常に行われなくなってしまいます。MMは「疾患そのもの」で「液性免疫低下」を来します^4）（第10回・3216号）。また好中球が軽度減少することも知られています。これは好中球に対する抗体産生による自己免疫性好中球減少症（autoimmune neutropenia；AIN）であるとされています^5）が，正確な機序はわかっていません。いずれにせよ，AINであればMMの治療とともに改善することがほとんどです。

　この他にも，MMでは腎障害や病的骨折による脊髄圧迫に伴う神経因性膀胱など，感染リスクを増大させる要因に注意が必要です。

治療による免疫不全

　MMの治療ではどのような免疫低下が起こるか，症例をベースに見ていきましょう。

症例
　新規発症のMMに対してVRd療法（ボルテゾミブ［Velcade^®］，レナリドミド［Revlimid^®］，デキサメタゾン［dexamethasone］）による導入療法中の64歳男性。アシクロビル内服中。2コース目の10日目より悪寒を伴う38.5℃の発熱，黄色痰を伴う湿性咳嗽，吸気時の右胸部痛および呼吸困難が出現したため受診。その他，頭痛，鼻汁，咽頭痛，嘔気・嘔吐，下痢，尿路症状，関節痛，筋肉痛なし。
　意識清明，血圧128/70 mmHg，脈拍数112/分，呼吸数24/分，体温38.6℃，SpO₂ 93％（RA）。身体所見で右中肺野のholo inspiratory cracklesを聴取。その他，頭頸部，心音，背部，腹部，四肢，皮膚に異常所見なし。
　白血球数2100/μL，好中球数1000/μL，Cr 1.23 mg/dL，BUN 34 mg/dL。その他，肝機能，電解質などは正常。喀痰のグラム染色で貪食像のあるグラム陽性双球菌を多数認めた。尿中肺炎球菌抗原陽性。
　胸部単純X線写真で右中葉にair-bronchogramを伴う浸潤影あり。

　未治療のMMに対する治療として，従来はアルキル化剤であるメルファラン（Melphalan）にプレドニゾロン（Prednisolone）を併用するMP療法が主流でしたが，現在はVRd療法が標準治療^6）となっています。
　上述の通りMMの生存率は飛躍的に改善されてきましたが，その主翼を担ったのがまさにこのボルテゾミブやレナリドミドなのです。

●ボルテゾミブ
　ボルテゾミブはプロテアソーム阻害薬に属します。NF-κBという転写因子の活性を阻害することでがん細胞のアポトーシスを誘導し，増殖を抑えているのです。また同時にTNF-αやT細胞に対しても抑制的に働く^7）ことが知られており，細胞性免疫低下が見られます。とりわけ帯状疱疹に特異的な細胞性免疫が低下^8）し，臨床的にも帯状疱疹や単純ヘルペスウイルス感染症の発症が強く懸念されています^9）。したがって，ボルテゾミブ使用患者にはアシクロビルの予防投与が推奨されているのです^10）。
　ちなみに新しい世代のプロテアソーム阻害薬であるカルフィルゾミブやイキサゾミブ^11）も同様に帯状疱疹のリスクがあるためやはりアシクロビルの予防投与が推奨されています^10）。

●レナリドミドとポマリドミド
　レナリドミドは免疫調整薬に属します。腫瘍細胞のアポトーシスの誘導や，T細胞，インターロイキン-2（IL-2），インターフェロンγの産生を亢進することで抗腫瘍作用を発揮すると考えられています^12）。レナリドミドは新規発症のMMにデキサメタゾンと併用して使用した場合，21％でグレード3/4の好中球減少が起きるとされます^13）。
　新しい世代の免疫調整薬であるポマリドミドは再発・難治性のMMに対して用いられますが，やはり40～60％程度でグレード3/4の好中球減少が起きる^14）ため注意が必要です。

　では本症例に戻りましょう。新規発症のMMに対してVRd療法中の急性肺炎です。疾患そのもので液性免疫の低下，ボルテゾミブおよびデキサメタゾンにより細胞性免疫が低下，そしてレナリドミドによる好中球減少が見られます。さらにボルテゾミブにより帯状疱疹のリスクが増大するためアシクロビルが投与されているわけです。

　液性免疫低下では莢膜を有する微生物，特に肺炎球菌やインフルエンザ桿菌が重要でした。今回は喀痰のグラム染色から肺炎球菌性肺炎と診断し，ペニシリンGで治療を行い奏効しました。

その他の新規薬剤
　上記以外にも難治性・再発性MMに対して2015年以降4つの新規薬剤が登場していますので，起こり得る免疫低下や感染症との関連性を含めてご紹介します。

●パノビノスタット
　ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase；HDAC）阻害薬に分類されており腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することで抗腫瘍作用を発揮します。ボルテゾミブ，デキサメタゾンと併用することで無増悪生存期間（progression-free survival；PFS）を延ばすことができますが，34％でグレード3/4の好中球減少が見られます^15），米国食品医薬品局（FDA）は重症の下痢や虚血性心疾患の副作用について注意喚起しており，慎重な使用が必要です。

●エロツズマブ
　SLAMF 7（signaling lymphocyte activation molecule family member 7）に結合するモノクローナル抗体です。作用機序としては，NK細胞に発現するSLAMF 7に結合してNK細胞を直接的に活性化するとともに，抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC）作用を誘導することにより腫瘍増殖を抑制していると考えられています。
　レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用することでPFSが改善することが知られています^{16, 17）}が，感染症に対する影響としては日和見感染症や真菌感染症，および帯状疱疹のリスクが増大することが報告されています^18）。

●ダラツムマブ
　腫瘍細胞表面に発現するCD38抗原に対するモノクローナル抗体です。補体依存性細胞傷害作用やADCC作用，抗体依存性細胞貪食作用を介して腫瘍増殖を抑制すると考えられています。
レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用することでPFSが改善します^19）。
　感染症への影響は，好中球減少のリスクはやや上昇するものの実際の感染症が増えるわけではなさそう^20）です。

（つづく）

［参考文献］
1）公益財団法人がん研究振興財団．がんの統計’17. 2018.
https://ganjoho.jp/data/reg_stat/statistics/brochure/2017/cancer_statistics_2017.pdf
2）N Engl J Med. 2016［PMID：27705251］
3）Haematologica. 2015［PMID：25344526］
4）Clin Infect Dis. 2009［PMID：19769539］
5）Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014［PMID：24183500］
6）Lancet. 2017［PMID：28017406］
7）Biol Blood Marrow Transplant. 2013［PMID：23707853］
8）J Clin Virol. 2015［PMID：26546878］
9）J Clin Oncol. 2008［PMID：18711175］
10）NCCN Guidelines ver1. 2018 Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections.
11）Br J Haematol. 2017［PMID：28485007］
12）Oncotarget. 2017［PMID：29228683］
13）Blood. 2010［PMID：20876454］
14）Leukemia. 2014［PMID：24496300］
15）Lancet Oncol. 2014［PMID：25242045］
16）N Engl J Med. 2015［PMID：26035255］
17）Br J Haematol. 2017［PMID：28677826］
18）U.S. Food and Drug Administration.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761035s000lbl.pdf
19）N Engl J Med. 2016［PMID：27705267］
20）Blood. 2017［PMID：28637662］