【座談会】 がん免疫療法 ブレイクスルーの先へ

河上 裕氏（慶應義塾大学医学部　先端医科学研究所　細胞情報研究部門教授） 松島 綱治氏（東京大学大学院医学系研究科　分子予防医学教室教授）＝司会 土井 俊彦氏（国立がん研究センター　先端医療開発センター　臨床新薬開発分野長/東病院副院長/先端医療科長/消化管内科） 玉田 耕治氏（山口大学大学院　医学系研究科　免疫学教室教授）

　手術療法，化学療法，放射線療法に次ぐ「第4の治療法」として注目されるがん免疫療法。当初は悪性黒色腫のみだった適応は肺がん，腎細胞がん，ホジキンリンパ腫へと広がり，さらには胃がんや頭頸部がん，食道がん，卵巣がん，脳腫瘍など複数のがん種で臨床試験が進んでいる。がん治療の新時代の扉を開いたとも言えるがん免疫療法は，今どのような課題に立ち向かい，これからどこへ向かおうとしているのか。基礎から臨床まで，がん免疫療法研究にかかわる4人にお話しいただいた。

松島　「がん免疫療法」の概念は古く，実は120年以上も前から研究されています。その間，免疫でがんが制御できるのか議論が続けられてきました。そして今，免疫学研究の成果と遺伝子工学技術の進歩により，新たな時代を迎えています（表）。

表　がん免疫療法の歴史

　中でも注目を浴びる免疫チェックポイント阻害薬は，①標準治療が効かなくなった進行がん症例にも一定の割合で強力な治療効果を示すこと，②従来の化学療法と比較して副作用の頻度が低いこと，③効果がある場合は腫瘍縮小・延命効果が長期持続することが特徴です。数年以内に多くのがん種で標準治療になることも期待される中，「副作用」「バイオマーカー」「併用療法」が研究の中心になっています。今回はその現状と今後の方向性をお聞きします。

免疫細胞の「ブレーキ」を外して攻撃する

松島　まず，免疫療法の特徴を簡単に教えてください。がん細胞を直接攻撃するのではなく，免疫細胞に作用する点が従来の化学療法と大きく異なりますよね（図1）。

図1　免疫療法とこれまでの化学療法との違い

免疫療法は，かつては悪性黒色腫のような特殊ながんのみでしか治療の有効性が確認されていなかったが，血液がんや固形がんへの有効例がわかり，治療の新たな柱となった。既治療例への単剤処方では奏効率は10～30％だが，未治療例へのフロントライン治療では奏効率が高まる可能性も報告されている。

玉田　免疫療法は大きく分けると2種類あります。1つは，車で言う「アクセルを踏む」もの，もう1つは「ブレーキを外す」ものです。免疫チェックポイント阻害薬は後者です。本来，免疫細胞はがん化した細胞を攻撃する機能を持ちます。しかし，がん細胞によって機能にブレーキが掛けられ，攻撃しなくなります。そのブレーキを阻害すれば，がんへの攻撃が再開されるのです（図2）。従来の免疫療法は，前者の戦略，ブレーキがかかったままアクセルを踏むかたちだったために効果が低いと言われがちでした。ただ，近年ではアクセルを踏む方式の「細胞療法」などでも，成果が報告されてきています。

図2　抗PD-1／PD-L1抗体の作用機序の模式図

免疫チェックポイント分子は，免疫細胞に抑制シグナルを入れる補助受容体。がん抗原を認識する免疫細胞（腫瘍反応性T細胞）は抗原提示により活性化するが，免疫反応の行き過ぎを防ぐ機構としてその表面に免疫チェックポイント分子が発現する。免疫チェックポイント阻害薬は，抗原提示細胞や腫瘍細胞のリガンドによる抑制シグナルを抗体でブロックすることで，T細胞活性を持続あるいは再活性化する。

河上　従来の化学療法は，治療開始直後から速やかに抗腫瘍効果が認められるものの，活発に増殖する細胞に作用するために正常細胞も攻撃してしまったり，免疫抑制も含めて合併症が引き起こされたりしていました。分子標的薬は特定のがん種にしか効果がないことや，薬剤耐性が生じて数か月以内に効かなくなることがあり，問題になっていました。一方免疫療法は，抗腫瘍効果が出るまでにやや時間がかかるものの，効いた場合は長期間治療効果が持続します。抗CTLA-4抗体を投与された進行悪性黒色腫患者の約20％に10年におよぶ長期生存が認められています。

単剤では効果がない薬剤も併用の候補になり得る

松島　化学療法では，多剤併用が一般的です。免疫療法も併用により，単純な1＋1を超えた効果を生むことが報告されています。土井先生，臨床研究の動向を教えてください。

土井　併用による治療効果検証の方向性は主に2つです。1つは，今ある免疫チェックポイント阻害薬治療の最適化。現在臨床報告されている中で有効性が高いのは抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用です。投薬の順番や投与量，間隔を変えることで効果や毒性が変わる現象が見られるため，最も有効に作用させる方法が模索されています。もう1つは，対象者の拡大です。現在，効果があるがん種でも単剤での有効率は10～30％程度ですが，併用により10～20％上乗せがあるようです。

松島　単剤ではほぼ効果が認められない場合でも，併用では効果が高まったり，不応となった後の追加併用で奏功したりする例も報告されていますね。

土井　はい。免疫療法同士だけでなく，従来の化学療法との併用も多数行われています。従来の抗がん薬や分子標的薬の中には，投与の量・方法によって，免疫反応を活性化させる作用のあるものが報告されています。例えば，従来の抗PD-1抗体は，腹膜や肝臓の病変にはほとんど効きませんでした。しかし，抗CCR-4抗体と併用すると腫瘍が縮小する現象が認められています。現在，松島先生との共同研究で，CD4を標的とした治療開発も行っています。炎症を引き起こしていないT cell no inflame症例をT cell inflameにできれば，抗原を認識できるようになるかもしれません。

副作用解明のためには臨床と基礎の情報共有が必要

松島　免疫療法では，効果の長期持続が期待できる反面，副作用も長期にわたって懸念されます。免疫チェックポイント阻害薬では，投与中止後数か月たってから生じた例も報告されていますね。

土井　そうですね。加えて，副作用の予測や対応が難しいことが指摘されています。従来の化学療法は副作用の発現頻度は比較的高いものの，生じる症状，臓器が予測できました。しかし免疫関連副作用は，あらゆる臓器でさまざまな症状が起き得ます（図3）。初期段階では見落としやすい症状もあるため，免疫療法を診る腫瘍内科医には一般内科医としての力が一層求められるようになると感じています。

図3　免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連副作用（irAE）（クリックで拡大）

約10％の患者に副作用がみられ，死亡例の報告もある。初期症状からirAEかの判別が難しい。現状では，副作用がGrade2以上になった場合には治療を中断し，全身ステロイド投与を検討するのが原則。 オプジーボ適正使用ガイドより作成

松島　診療科・職種横断的な連携も必要になりそうです。

土井　2016年7月には抗PD-1抗体投与後にEGFR-TKIを投与したことが影響していると考えられる非小細胞肺がん患者の間質性肺炎が話題になりました。これまでの多くの薬剤は，海外で何十万人という患者さんが使用し，確率が低い有害事象を含めてある程度明らかになった後に日本で承認されてきました。しかし，ニボルマブは世界最速で日本で承認されました。これまでの薬剤よりも日本人が市販後に負うリスクは高いということです。そうした意識を持って臨床に当たる必要性を感じています。海外では，インフルエンザによる心筋炎が重篤化し，不整脈等が生じた可能性を疑う抗PD-1抗体投与例も報告されています。極端な話では，冬の間は投与しないほうが良いかもしれないなど，治療への影響も出てくるかもしれません。

松島　玉田先生，副作用の予測因子は明らかになってきているのでしょうか。

玉田　まだあまり解明が進んでいないのが現状です。基礎研究はマウスモデルが中心ですが，免疫チェックポイント阻害薬をマウスに投与しても副作用はほとんどありません。副作用を評価するモデル系がつくれないのです。

河上　多くの自己免疫疾患はHLAタイプと関連しますが，どうですか？

土井　相関がありませんでした。CTLA-4やPD-1の発現も相関なしです。副作用が出た方が治療の有効性も高い点は相関しているので，同じリンパ球が影響している可能性を調査していますが，まだ結果は出ていません。効果がある方には長く投与しているから副作用も出やすいだけという可能性もあります。

　臨床研究においては，従来の自己免疫性疾患と免疫関連副作用（irAE）には違いがあるのではないかと指摘され始めています。例えば，副作用報告が多い肝障害で，生検像が全く異なることが報告されています。治療も，従来の自己免疫性肝炎であればステロイドがよく効くのですが，irAEの場合は難渋することもあります。海外では，自己免疫性肝炎から肝がんになり，さらにirAEの肝炎になった症例がいくつか報告されています。その際，元の自己免疫性肝炎の自己免疫応答とirAEでは標的が違うようです。

松島　そのような違いがあるとは知りませんでした。臨床で得られた情報が基礎研究者に伝わってきていないことは大きな課題ですね。

土井　肝がんの場合には，B型とC型の肝炎ウイルスで誘導する抑制系の細胞が異なります。まだ印象の段階ですががん種や臓器による違いもあるのではないかと感じています。

河上　臨床で得られた知見の基礎研究への反映が必要ですね。米国のように研究機関や医療機関間のデータシェアリングが進むと良いのですが。

玉田　そうですね。われわれ基礎研究者が臨床試験のデータやサンプルを活用していろいろな解析をしたいと思っても，医師主導治験・企業治験ともにアクセスが難しいです。集約して解析するセンターもありません。

土井　臨床検体を有効に使い研究を進めるためには臨床家たちが動かねばいけない状況にあると感じています。近年では医師主導治験のハードルが低くなり，公的研究費も出るようになっています。効果があるとわかっている薬剤の適応拡大の試験デザインなどであれば臨床家にも描けますが，概念や作用機序の解析，結果の解析には基礎研究者の力が必要です。先ほども触れたようにニボルマブは日本が世界最速で承認しましたが，臨床研究やトランスレーショナルリサーチでは世界についていけていません。これは，隠されたドラッグラグとも言える問題です。次のがん治療に生かす研究をするためにも，1つの臨床試験からいくつもの科学的発見を得ようという高いマインドを臨床家が持つべきです。

効果予測は腫瘍周囲へのT細胞浸潤の有無が有望か

松島　免疫チェックポイント阻害薬は，医療経済に与える影響も指摘されています。そのような中では，治療前・早期に治療効果を予測し，適切な対象や適切な免疫療法を絞り込む方法の解明は急務と言えます。当初は，PD-L1陽性がん細胞が多いほどPD-1／PD-L1阻害の効果が大きいとされていましたが，がん種によるようですね。

河上　そうですね。有効例・無効例をもとに原因解析が進み，現在さまざまなバイオマーカーが報告されています。

土井　有力視されているのは，細胞死誘導，増殖抑制効果や免疫細胞活性作用を持つインターフェロンγの産生能ですね。しかし，臨床的には，患者さんへの投与とモニタリングを同時に行うのは困難です。そのため，臨床試験では効きやすい腫瘍を選ぶ研究が進んでいます。中でも注目されているのは，マイクロサテライト不安定性（MSI）が見られる腫瘍です。

河上　治療前の患者さんの免疫状態は，腫瘍の周囲・内部に抗腫瘍T細胞の浸潤が起きているか否かで大きく分けられます。MSI陽性がんのようにミスマッチ修復酵素遺伝子に異常があり，遺伝子変異を起こしやすい状態にあると，がん細胞の遺伝子変異によって生じるネオ抗原（Neoantigen）が生み出されやすい状態になり，T細胞誘導が起こりやすくなります。つまり，T細胞浸潤がある方は，免疫細胞ががん細胞を見つけやすい状態にあるため，免疫チェックポイント阻害薬も効きやすい。

松島　逆に浸潤が起きていない方は，がん細胞の抗原性が低く，治療は難しいということですね。効果を発揮するような免疫状態への調整は可能なのでしょうか。

土井　腎がんでは，肉腫変性の起きた患者さんは効きにくいことがわかっていますが，血管新生阻害薬との併用で効くようになる人もいるようです。

玉田　免疫療法の効果は比較的長期持続しますが，投与を続けていても効かなくなる方もいることが臨床データからわかってきました。そうした患者さんでは，β₂ミクログロブリン減少や， JAK／STATシグナル伝達関連抗体の異常が見られています。効果がなくなるメカニズムが解明できれば，効果を生む方法もわかり，有効な併用薬ができるかもしれません。

松島　安定した長期持続にも期待が持てますね。一方，効果が持続している場合にいつまで投与し続けるかは基準があるのでしょうか。

土井　まだデータはありません。ただ，viableがん細胞が残っているTreg陽性患者さんの場合，効かなくなる傾向が強いようです。一方で，Tregが初期の4週程度で消えた患者さんはCR（完全奏効）が継続する傾向がわかっています。

河上　Stable diseaseでも，生検を取るとがん細胞がほぼ消失している患者さんと，かなり残っている患者さんがいます。この評価法ができれば治療継続の指標になるかもしれません。

松島　治療効果がない場合の中止基準についてはいかがでしょうか。

土井　難しい問題です。免疫療法は，従来の抗がん薬と比べて副作用が少ないため，効果が見られない場合でも患者さんの継続の意思が強いことが課題です。しかし，4週間で効果が見られない場合は，その後もほぼ効果が得られません。臨床家がある程度判断していくことが必要だと思います。

免疫チェックポイント阻害薬以外の免疫療法の動向

松島　免疫細胞を体外で増殖させた後に再び患者に輸注する「細胞療法」研究も進んでいますね。

玉田　特に注目を集めているのは，キメラ抗原受容体を利用した遺伝子組み換え型のT細胞（CAR-T細胞）療法です。急性リンパ性白血病で非常に効果があり，再発・難治性の白血病で6～9割の寛解誘導が報告されています。ただ，強力な治療法である半面，有害事象も強いです。

松島　細胞療法の歴史は，1988年にSteven A. Rosenbergが発見した腫瘍浸潤Tリンパ球（TIL）によるヒトがん細胞排除から始まったのですよね。

玉田　はい。TIL療法は，効果はあるもののそれほど強くないことが当初示されました。しかし，化学療法薬を投与して患者さんの体内の免疫環境を変え，TILの増殖や生存に必要なサイトカイン供給を上げるなどのプレコンディショニングをすると非常に良く効くことがわかりました。さらに，腫瘍からTILを取れない方でも末梢血T細胞から遺伝子組み換え技術により腫瘍反応性T細胞を作れるようになり，可能性が広がりました。ただし，患者本人の細胞を用いるため，患者さんごとに薬をつくる必要があります。

松島　いわゆる個別化医療ですね。

玉田　はい。iPS細胞活用も検討されていますが，実際に多くの患者さんに適用された際の細胞調製施設の準備，費用など，課題が残っています。

がん治療は，個別化医療・個別化免疫制御の時代へ

河上　私は，今後は個別化治療の実現が重要だと考えます。そもそもがんは，同じがん種であっても患者さんごとに生じている遺伝子変異が異なります。遺伝子変異は免疫療法の効果にも関係します。各がん種に特徴的な免疫状態を見いだし，患者さんごとに適切な免疫制御を行えば，より適切な治療が行えるようになると思います。

玉田　がん抗原には，多くの患者で共通して認められる抗原と，患者ごとに異なる抗原（Neoantigen）があります。免疫チェックポイント阻害薬のがん種ごとの感受性の違いとNeoantigenの数の関係も指摘されています。関係なく感受性のあるがん種もありますし，Neoantigenの中にも強弱があるため，他の要素も加味する必要がありますが，奏効率や予後の検討の一要素になると考えています。

河上　これまでは共通抗原を標的とした薬剤開発が主でしたが，次世代シークエンサーの登場により，個々の患者の遺伝子変異を短時間かつ効率的に検出できるようになりましたね。

玉田　はい。Neoantigenを同定する遺伝子解析手法と，免疫療法の両方を活用した個別化医療の臨床試験が実際にNIHで進んでいます。

河上　最近は免疫にもがんにも代謝が関係していることがわかっていますので，メトホルミンなど，がん免疫の代謝状態を変える治療薬の開発も期待されます。あるいは免疫細胞や免疫調節分子の相互作用，免疫細胞やがん細胞のシグナルをコントロールする薬。免疫応答は複雑ですが，どれをターゲットにして，どのように変えていけばよいかは，今後明らかになっていくと私は思っています。

松島　免疫は，免疫療法だけでなく，従来の治療法にも影響を与えます。手術の予後にも関係することがわかってきましたし，放射線療法，化学療法でも免疫の制御を行います。より良いがん治療をめざすためにも，免疫療法以外にも「がんの免疫」の観点が広まってほしいと思います。

（了）

まつしま・こうじ氏
1978年金沢大医学部卒。82年同大大学院医学研究科修了（分子免疫学），医学博士号取得。金沢大がん研究所研究生，米NIH国立がん研究所客員研究員，金沢大がん研究所薬理部教授を経て，96年より現職。インターロイキン8（CXCL8），MCAF／MCP-1（CCL2）発見者。日本免疫学会日本医学会評議員，日本炎症・再生医学会理事，日本インターフェロン・サイトカイン学会選出幹事，マクロファージ分子細胞生物学研究会長など。

かわかみ・ゆたか氏
1980年慶大医学部卒。慶大病院研修医，国立大蔵病院内科，慶大感染血液リウマチ内科助手を経て，85年米南フロリダ大免疫学教室，87年米NIH国立がん研究所，89年米カリフォルニア工科大生物学教室留学。94年TILが認識するヒト悪性黒色腫抗原同定。97年慶大先端医科学研究所細胞情報研究部門教授，2005年より同所長，15年より医学研究科委員長。日本がん免疫学会理事長。Thomson ISI highly cited researcher，Member of the Academy of Cancer Immunologyなど。

どい・としひこ氏
1989年岡山大医学部卒。同大大学院医学研究科第一内科修了後，国立病院四国がんセンター内科，2002年より国立がんセンター東病院内視鏡部。病棟医長，治験管理室長，消化管内科副科長，早期・探索臨床研究センターフェーズIユニット長（柏担当），消化管内科長，治験管理室長などを経て，15年より現職。早期新薬開発，消化器がんの治療開発，バイオマーカー探索や画像解析，消化器内視鏡治療機器開発などに幅広くかかわる。

たまだ・こうじ氏
1992年九大医学部卒。同大大学院博士課程（医学博士）後，米メイヨー・クリニック研究員，同Assistant Professor，米ジョンズ・ホプキンス大Assistant Professor，米メリーランド大Associate Professorを経て，2011年より現職。日本がん免疫学会理事。主に免疫系における共シグナル分子に関する基礎研究，共シグナル分子を標的とした新しい免疫療法の開発，遺伝子改変T細胞療法の開発と臨床応用などに取り組む。近著に『やさしく学べる がん免疫療法のしくみ』（羊土社）。