【寄稿特集】 My Favorite Papers 一編の論文との出会いが医師人生の新たな扉を開く

　医学の進歩は目覚ましく，日々新たな知見が得られています。知識をブラッシュアップし続けるのは大変なことですが，時には，医師人生に大きな影響を与えるような論文との出会いが待っているかもしれません。今回も昨年に引き続き，医師としてのキャリアの中で出会った「お気に入り論文」を識者の方々に挙げていただきました。ぜひ皆さんも，自分の「お気に入り論文」を考えてみてください。

神田 善伸（自治医科大学附属病院・自治医科大学附属さいたま医療センター血液科教授／臨床研究支援センター長）

❶The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial （CAST） Investigators. Preliminary report : effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med. 1989 ; 321 （6） : 406-12.［PMID : 2473403］
❷O'Brien SG, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 ; 348 （11） : 994-1004.［PMID : 12637609］
❸Sackett DL, et al. Evidence based medicine : what it is and what it isn't. BMJ. 1996 ; 312 （7023） ; 71-2.［PMID : 8555924］

　私が研修医となった1991年は，インターネットもなければ，Evidence-based medicine（EBM）という言葉もなく，論文の検索も業者に依頼しなければならない時代である。情報の主な入手元は，研修医室に仲良く並んでいた『medicina』（医学書院）と『ヤングマガジン』（講談社）であった。数年が経過して院内の図書室などでCD-ROMに収められたデータを利用して文献検索ができるようになった。しかし，その使い勝手は悪く，やむを得ず文献管理ソフトを自作して，CD-ROMから抽出したabstractを取り込んで閲覧していた。その後，インターネットの普及により個人のPC上でMedlineのデータベースへのアクセスが可能となり，文献検索は格段に身近なものになった。さらにPDFによる論文全文の電子化によって，各自のデスクが実質的な図書室となった。そこで，1998年ごろから，各専門誌のTable of contentsサービスやMEDPORTを利用して内科系，血液・腫瘍系主要誌の目次を毎号閲覧するようになり，目に留まった論文をPC上に保存する作業を始めた。それから約17年，PCに蓄積された多数の論文の中から3本を厳選せよ，というのは無茶な要求だが，こういうときは深く考えないに限る。思いつくままに冒頭の3つの論文を挙げた。

　❶はCAST study。心筋梗塞後の不整脈による突然死を予防するために，クラスIの抗不整脈薬を投与する群とプラセボ群を無作為割付によって比較したところ，予防投与群において有意に不整脈死亡が多かったという衝撃的な論文（当時）である。私は初期研修医のころは不整脈に関心を持ち，六本木のバーのカウンターで指導医と心電図を眺めるような生活を送っていた。そのころに指導医に教わった論文である。診療を理論だけで構築することは不可能であり，臨床研究による実証が必要であることを学んだ。だから，「やってみなくちゃわからない，大科学実験で（NHK Eテレ）」。

　❷は慢性骨髄性白血病に対する初期治療として，それまでの標準治療であったインターフェロンとシタラビンの併用群を，分子標的治療薬イマチニブが打ち破ったという無作為割付比較試験の結果である。この成果は，分子標的治療薬時代の幕開けという大きな意味合いも持つが，いつの間にか造血幹細胞移植を行う血液内科医になっていた私にとっては，移植医という職業を失う予感を感じさせてくれた論文でもある。移植などという野蛮な治療法は，やらなくて済むならそのほうがよい。残念ながら，他の疾患では当面は失業することはなさそうである。

　❸は学術論文という体裁のものではないが，EBMに対する誤解を解くために執筆されたものである。GuyattらによってEBMという用語が脚光を浴びるようになった（JAMA . 1992　［PMID : 1404801］）が，彼が最初に提案したのはscientific medicineという用語であった。EBMという用語は「Evidence」が前面に出すぎている。実際には「Evidence」は科学的な診療のための一つの要素にすぎないのに。❸の中で象徴的なのが「Evidence based medicine is not “cookbook” medicine.」という一文である。コックさんがレシピ通りに料理を作るようにガイドライン通りに行う診療，それはEBMではない。また，Guyattらの論文（BMJ. 2002［PMID : 12052789］）に「Evidence does not make decisions, people do.」と書かれている。「エビデンスがあるからやる」とか「エビデンスがないからやらない」という考え方は間違いであり，「これらのエビデンスと患者さんの病態，背景，人生観を総合的に考えて，こうする」というのが真のEBMである。❸の文章の目的はEBM普及後のゆがんだEvidence至上主義に警鐘を鳴らすことだったに違いない。

　とはいえ，臨床研究の実証結果（Evidence）を記述した論文の存在は重要である。診療現場で生じた疑問をクリニカル・クエスチョンに置き換え，文献を検索する。得られた文献を吟味し，目の前の患者さんに当てはめられるかどうかを考えて診療するのがEBMである。ただし，研修医が文献を読む際には「葉を見て森を見ず」にならないように，まずは優れた総説で全体像を把握することが重要である。その際には執筆者による偏りがないように複数の総説を読む，あるいは，別の専門家の査読（peer review）を受けている総説を読むことを勧める。ただし，血液領域の入門書の発見は容易である。医学書院の『血液病レジデントマニュアル』を開けばよいのだから。

　EBMに慣れてきたら臨床研究にも目を向けてほしい。不足しているEvidenceを臨床研究によって創り出すのである。それを英文論文として発表することで，将来のEBMに還元される。自分の研究が活字となる喜び，その論文が引用される喜び，診療現場に役立っているという実感が，臨床研究の原動力となる。自治医大の臨床研究支援センターでは，臨床研究の初心者へ支援活動を行っている。その一つが無料統計ソフトEZRによる統計解析と信頼性・遡及性確保の試みである。EZRはマウス操作で簡単に多彩な統計解析ができ，解析過程のログも保存可能である。EZRの開発・使用方法を紹介した拙著（Bone Marrow Transplant. 2013［PMID : 23208313］）は，2013年以降に血液学系国際専門誌に掲載された全ての論文の中で最高の引用回数を誇っている。EZRは自治医大さいたま医療センターのウェブサイトから容易にダウンロードできる。EZRを通じて，より多くの臨床医が臨床研究に引き込まれていくことを期待している。

宮地 良樹（滋賀県立成人病センター病院長／京都大学名誉教授）

❶McCord JM, et al. The reduction of cytochrome c by milk xanthine oxidase. J Biol Chem. 1968 ; 243 （21） : 5753-60.［PMID : 4972775］
❷Katz SI, et al. Epidermal Langerhans cells are derived from cells originating in bone marrow. Nature. 1979 ; 282 （5736） : 324-6.［PMID : 503208］
❸Kligman AM et al. Topical tretinoin for photoaged skin. J Am Acad Dermatol. 1986 ; 15 （4 Pt 2） : 836-59.［PMID : 3771853］

　「これまでの医師としてのキャリアの中で最も印象深い論文」を挙げるように言われて，即座に想起したのがこの三編である。いずれも，自分の皮膚科医としての研究ベクトルや臨床ジャンルの方向性決定に大きな影響を与えたメモリアル論文である。

❶活性酸素研究参入の機縁となった論文
　まだ，レドックス研究が未開の領域であった1980年代に読んだSOD発見の論文で，酸素毒性と防御がユビキタスな領域で重要であることを認識し，私自身が皮膚における活性酸素研究に参入する機縁となった心に残る論文である。当時はまだ，活性酸素の演題を出しても，座長は必ず「活性酵素」と読み，マイナー研究ジャンルの悲哀を感じた時代であった。1986年に京都で皮膚活性酸素研究国際シンポジウムを開催したときに，この論文のシニアオーサーであり，レドックス研究のパイオニアであったFridovich先生をお招きできた。すでにご高齢であったが，ご夫妻共々きわめて温厚で，まだ35歳であった私にもとても紳士的に接してくださったことが基礎研究者の鑑のようで強く印象に残っている。早石修先生と共に編集した書籍『The Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin』（Elsevier, 1987）に彼が寄稿してくださったのが何よりもうれしく，今もその本を大切に保管している。

❷皮膚免疫学研究をメジャーにした論文
　皮膚樹状細胞であるランゲルハンス細胞が骨髄由来であることを，キメラマウスを用いた手法で証明したエポックメイキングなNature論文である。皮膚の細胞は当然皮膚由来だと信じられていた当時の常識を打破したこと，皮膚免疫研究が皮膚の枠を超えてメジャーになったこと，共著者の故・玉置邦彦先生（元・東大皮膚科教授）を見て皮膚科からもNature論文を発信できるんだと大きな励みになったことなどから今も忘れ得ぬ論文である。その後，私どもの教室からも制御性T細胞などで二編のNature論文を発表したが，この論文があったからこそ，皮膚科医がPhysician-Scientistとして躊躇することなく世界に飛翔できるようになったと考えている。国内の多くの皮膚科学教室からNature級の論文が量産されるようになった現実を見ながらつくづく先駆者の偉業に敬服する。

❸光老化を治せると実感させてくれた論文
　美容的に気にされるシミ，シワなどのほとんどは紫外線による皮膚加齢現象で防御可能であることから「光老化」と呼ばれ，生理的な皮膚老化と区別されているが，レーザーやボトックスなどの侵襲的手法によってのみ治療可能と信じられてきた。しかし，米国皮膚科の巨匠であるKligman先生が，にきび治療薬であるレチノイド外用を用いて光老化によるシワの治療が可能であることを最初に報告したのがこの論文である。まず，外用というドラッグデリバリーで真皮結合織に影響することが新鮮な驚きであったし，深く刻まれたシワが半年ほどで見事に消失する写真を見たときはわが目を疑ったほどである。いまや定着した美容治療になったが，硬直した「常識」を排除する発想転換の重要性を認識させられた思い出深い論文である。

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　このように一編の論文が医師人生・研究者遍歴の新たな扉を開くことがある。誰にでも忘れ得ぬ論文があり，その点綴（てん てい）された軌跡をたどることで，医師としての彩りを紡ぐことができるのも論文を読むひそかな楽しみであろう。

仲田 和正（西伊豆健育会病院院長）

❶Mitchell SL. CLINICAL PRCTICE. Advanced Dementia. N Engl J Med. 2015 ; 372 （26） : 2533-40.［PMID : 26107053］
❷Reichert TA, et al. The Japanese Experience with Vaccinating Schoolchildren against Influenza. N Engl J Med. 2001 ; 344 （12） : 889-96.［PMID : 11259722］
❸Ismail-Beigi F. Clinical practice. Glycemic Management of Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2012 ; 366 （14） : 1319-27.［PMID : 22475595］

　私の勤務する西伊豆健育会病院は直近の大病院まで救急車で1時間以上かかるへき地にありますので，「救急は決して断らない！」ことにしています。したがって医師全員が全科的疾患に対応する覚悟が必要となります。全科にわたり常に知識をup to dateするにはどうしたらよいか模索してきましたが，最終的に世界のトップジャーナル（NEJM, Lancet, JAMA）の「総説（review）」で知識を得ることにたどりつきました。総説とは，ある疾患のその時点での世界の流れをまとめてくれるもので，臨床医にとって誠にありがたい存在です。

❶この「重度認知症」の総説で最も驚いたのは次の3点です。現在の日本のプラクティスを根底から覆しかねない内容で，ただただ驚くばかりでした。

・ 観察研究では経管栄養は利点がなく，推奨できない（行うと褥瘡悪化，肺炎のリスク増加）。
・ 認知症患者に向精神薬を投与すると死亡リスクが増加する（2005年に判明）。
・ 重度認知症への不適切な投薬の代表はChE阻害薬（アリセプト^®等），メマンチン，スタチン。

　重度認知症に抗認知症薬（アリセプト^®，イクセロン^®，レミニール^®，メマリー^®）等が処方されていることが多いのですが，これらの薬は主に軽度認知症に使うもので，重度認知症に対してはこれらの薬剤を処方する利点は限定的です。

❷原著論文（original article）で，私にとって過去一番衝撃的だったのがこの論文です。かつて日本国内ではインフルエンザに対し，小中学校でのワクチン接種が義務となっていました。しかし副作用事例にマスコミや市民が過剰反応し，1987年以降は任意接種となりました。私もインフルエンザワクチン接種は意味がないと思い込み，患者さんに勧めることはありませんでした。日本の多くの医師も同様だったと思います。

　これがどのような恐るべき結果を引き起こしたかが，なんと米国の研究者によって発表されました。日本の厚労省の死亡統計を詳しく調べ上げて書かれた論文で，民主主義が常に正しいとは限らないということが示されました。この論文の要点は次の3点です。

・ 日本では1962年から1987年までは，小中学校でのインフルエンザワクチンの接種が義務であった。
・ 1987年の中止により，日本の全死亡率および老人の肺炎死亡率が上昇した。
・ ワクチン強制接種はherd immunity（集団免疫）により，老人の死亡率を抑制していた。

❸2型糖尿病治療の総説で，当院の糖尿病のプラクティスを大きく変えました。この論文のポイントは4点です。

・ 2型糖尿病発症早期で，合併症のない若者のHbA1c目標値は6.0％とせよ。
・ 高齢糖尿病で合併症のある患者は，HbA1c目標値を8.0％とせよ。
・ 新規糖尿病治療は生活改善，第一選択薬はビグアナイド。
・ 第二選択薬にはどの薬剤が妥当かを示すエビデンスはない。

　高齢者のHbA1cを6％台にすると，低血糖発作を起こしやすく極めて危険です。糖尿病の内服薬は，DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬，SGLT-2阻害薬など次々と新薬が出ています。しかし，内服薬でエビデンスが確立されているのはあくまでもビグアナイドであり，第二選択薬には何が妥当なのかは明らかになっていません。

　製薬会社の宣伝をうのみにする危険性がここにあります。当院では，第一選択をSU薬ではなくビグアナイドにすることにより，患者さんが低血糖で救急搬入されることはほとんどなくなりました（ただしCr値が女性1.2 mg/dL，男性1.3 mg/dLを超える場合には，ビグアナイドは推奨されません）。

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　吉田松陰の言葉に「飛耳長目」という言葉があります。耳と目のアンテナを高くし，常に情報を集めて判断せよという意味です。日本の医学は大変優れていると思いますが，いつの間にか国内だけの独善に陥っている場合があります。海外の雑誌を読むことで，初めてそれに気付かされるのです。現在，世界の医学情報のほとんどは英語で発信されています。日本語だけで医学を勉強していると世界から数年は遅れますし，危険なことでもあります。

安達 洋祐（久留米大学医学教育研究センター副センター長／教授）

❶Kinra S, et al. Unsafe sax : cohort study of the impact of too much sax on the mortality of famous jazz musicians. BMJ. 1999 ; 319 （7225） : 1612-3.［PMID : 10600961］
❷Witte DR, et al. Cardiovascular mortality in Dutch men during 1996 European football championship : longitudinal population study. BMJ. 2000 ; 321 （7276）：1552-4.［PMID : 11124170］
❸Ali NY, et al. Bad press for doctors : 21 year survey of three national newspapers. BMJ. 2001 ; 323 （7316） : 782-3.［PMID : 11588080］

外国の論文は面白い
　少し古い論文ですが，大分の大学病院で診療・研究・教育に励んでいたときに出会った論文です。仕事が一段落した土曜の午後（週休2日制導入前），図書館の新着雑誌コーナーで見つけて興奮しました。BMJはイギリスの伝統ある医学雑誌ですが，今回挙げた論文の各テーマは，ジャズ・サッカー・マスコミです。

　❶は「Unsafe sex」と勘違いしてページを開くと，1ページ目にジョン・コルトレーン（アメリカのジャズサックス奏者）の写真。最上段に生存曲線があり，サックス奏者の平均寿命は40歳で，他の楽器奏者より20歳も短く，死亡のリスクはボーカルの2.5倍です。

　❷はFIFAワールドカップ（W杯）よりレベルが高いUEFA欧州選手権（EURO）に関する論文です。1996年の準々決勝は120分間で得点がなくPK戦となりました。敗れたオランダのテレビ視聴率は60％，男性の心筋梗塞と脳卒中による死亡は通常の1.5倍でした。

　❸は「医師に対する批判的な報道が増えているのは本当か」を検証した論文です。三社の全国紙から医師に関する記事を拾い上げ，否定的・中立的・肯定的のいずれかに分類すると，否定的／肯定的の比は21年間変わっていませんでした（2.3倍）。

若い医師へのメッセージ
　3つの論文は短い，テーマがユニーク，タイトルがうまい，写真が魅力的，結論が明快などの特徴がありますが，実は筆頭著者は臨床医や研究者ではありません。❶は研修医（大学院生との共著），❷は大学院生，❸は医学生（医学生3人と講師1人）なのです。

　研究は「本当か？」という疑問から始まります。若い医師は日常診療で素朴な疑問が浮かびます。研修医や医学生は感性が豊かです。手前味噌で恐縮ですが，私の名前が初めて載った論文（Br J Exp Pathol. 1982［PMID : 6807336］）は，学生時代の夏休みに細菌学教室で実験を手伝っていたときのもので，フレミングがペニシリン発見を報告した雑誌でした。

他にもたくさんあるよ
　サックス奏者は過敏性肺臓炎（Chest. 2010［PMID : 20822994］），ハード・ロック・ファンは頭頸部障害（BMJ. 2008［PMID : 19091761］，Lancet. 2014［PMID : 24998813］），ビジュアル系ミュージシャンは縦隔気腫（Ann Thorac Surg. 2012［PMID : 23176926］）の危険があり，ロック・スターは短命（J Epidemiol Community Health. 2007［PMID : 17873227］）です。

　W杯観戦も危険で，イングランドがPK戦で負けると心筋梗塞（BMJ. 2002［PMID : 12493655］），ドイツが延長戦で負けると急性冠症候群（N Engl J Med. 2008［PMID : 18234752］）が増えます。医師に関する日本の新聞報道は，1999年（医療事故元年）の前後5年間を比べると，否定的な記事が1.7倍（1994－1998年）から4.1倍（1999－2003年）に増えました（外科．2006；68（13）：1731-4．）。

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　最後に，医学論文の面白さを知りたい人には倉原優さん（近畿中央胸部疾患センター）の『本当にあった医学論文』（中外医学社，第二弾あり）がお薦めです。素朴な疑問に正面から向き合った論文が満載で，著者に頭が下がります。もっと広く論文や研究の醍醐味を知りたい人には，サンキュータツオさんの『ヘンな論文』（角川学芸出版）がお薦めです。人間は好奇心や探究心の動物であり，「知欲（知りたい）」が人の人たるゆえんであることがわかります。

藤田 次郎（琉球大学医学部附属病院病院長／琉球大学大学院感染症・呼吸器・消化器内科学（第一内科）教授）

❶Hamman L, et al. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Bull. Johns Hopkins Hosp. 1944 ; 74 : 177-212.
❷Louria DB, et al. Studies on influenza in the pandemic of 1957-1958. II. Pulmonary complications of influenza. J Clin Invest. 1959 ; 38 （1 Part 2） : 213-65.［PMID : 13620784］
❸Rothlin E, et al. Localization rule for tuberculosis. Schweiz Z Pathol Bakteriol. 1952 ; 15（6） : 690-700.［PMID : 13056565］

❶私が心掛けてきたことは，固有名詞のついた病名は，必ずその原著論文を確認することである。私が印象に残っている論文は，Hamman-Rich症候群の原著論文である。この論文を読むことでHamman-Rich症候群と純インフルエンザウイルス肺炎の関連を知ることができた。

　これらは一見関連のなさそうな疾患であるが，実はHamman-Rich症候群の病理像は，純インフルエンザウイルス肺炎と酷似するのである。Hamman-Rich症候群（現在の概念ではAcute Interstitial Pneumonia ; AIP）の原著論文の冒頭で，HammanとRichは多くの病理学者にこのような病気を診たことがあるかと尋ねている。多くの医師は見たことがないと答えているものの，その中の一人の研究者がHamman-Rich症候群として記載された患者の病理組織像は，実験的に作成したマウスのインフルエンザウイルス肺炎とよく似ていると述べたということが書かれている。

　これはよく考えると当たり前のことである。Hamman-Rich症候群は，現在の間質性肺炎の分類ではAIPである。AIPの病理像はdiffuse alveolar damage（DAD）であり，その特徴的な所見として，hyaline membrane（硝子膜）の形成がある。

❷一方，純インフルエンザウイルス肺炎の臨床像をLouriaらの論文から引用・抜粋して紹介したい。「純インフルエンザウイルス肺炎の6症例においては，二次性の細菌感染症の合併なしに，びまん性の肺病変を呈していた。肺の所見は二次性細菌性肺炎の症例とは全く異なっていた。一般的に異常所見はびまん性であり，局所的な浸潤影に伴う所見（打診上の濁音，気管支呼吸音の聴取，山羊音，気管支音の聴取など）を認めなかった。画像所見では，心不全によく似たびまん性の浸潤影を示した。しばしば肺門から末梢に伸びるバタフライ陰影，びまん性の粒状影を呈した。肺底部で陰影は強く，血管・気管支束の増強を認める」。

　Louriaらによるこれらの記載は，現在の概念では，acute respiratory distress syndrome（ARDS）の臨床像である。ARDSの病理像は，DADであり，また硝子膜形成を呈することからHamman-Rich症候群と同じ病理像になるのである。原因がインフルエンザウイルス感染症によるものと特定できれば純インフルエンザウイルス肺炎と診断可能であるものの，ウイルス学的検査が実施されなければAIPと診断されることになる。すなわちHamman-Rich症候群と純インフルエンザウイルス肺炎は表裏一体ということになる。

❸優れた論文の中には優れた模式図が含まれていることが多く，そのイラストを見るだけで疾患概念の理解が深まる。私は古い論文を読むことが多いが，その古い論文の中に驚くような図を発見することがある。例えばコウモリの肺結核である。❸の論文中の図を見ると肺結核の病変の分布が肺尖部に多いのは，体位（重力）の影響を受けるためであることが明らかとなる。同じ論文の中にはウシの肺結核，およびイタチの肺結核の図も紹介されている。

　これらの一連の図を見るだけで疾患への理解が格段に深まっていく。このような図に出会えることも論文を読む楽しみである。

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　論文を読むことも重要であるが，もっと重要なのは書くことである。論文を書くことで，論文を読む必然性が生まれ，その中から貴重な情報が得られる。