【Controversial】

コモンディジーズの診療において議論のあるトピックスを，Pros and Cons（賛否）にわけて解説し，実際の診療場面での考え方も提示します。

敗血症の初期蘇生においてEGDTプロトコールは有効か？

田中 竜馬（LDS Hospital呼吸器内科・集中治療科集中治療室メディカルディレクター）

　2001年11月8日に発行されたNEJM誌で，急性期医療に多大な影響を及ぼすことになる2つの文献が発表された。一つは，重症患者への厳密な血糖コントロール（Intensive Insulin Therapy : IIT）のRCT^1），もう一つは，重症敗血症・敗血症性ショック患者に対するEarly Goal-Directed Therapy（EGDT）のRCT^2）である。

　その後の追試結果からIITはすでに過去のものになった。EGDTについては，最近相次いで発表された2つのRCT（ProCESS^3），ARISE^4））で再検証された。2001年の発表当時研修医であった筆者の集中治療医としてのキャリアは，EGDTと共にあるといっても過言ではない。ここでは文献的考察と個人的思い入れによる「極論」でEGDTについて語る。

　ショックとは低血圧のことではない。ショックは「組織への灌流が不十分なために起こる臨床的症候群」と定義され，酸素供給と酸素需要のバランスが崩れている状態である。

　酸素は肺で血液中のヘモグロビン（Hb）に結合し，心臓の拍出によって体内を循環する。酸素供給量を式で表すと，

　酸素供給量
＝血液中の酸素含有量×心拍出量
＝13.5×酸素飽和度／100×Hb量×心拍出量

となり，酸素飽和度，Hb量，心拍出量の3つの要素で決まることがわかる。

　ショックで酸素供給量が不十分になると，組織は血液中の少ない酸素含有量から何とか酸素を取り込もうとするので，中心静脈血の酸素飽和度（ScvO₂）は低下する。また，組織で嫌気性代謝が行われると乳酸が上昇する。

　EGDTとは，このような生理学的考え方に基づいたショックの治療方法である。まずはCVP（中心静脈圧）を指標に輸液をして前負荷を補い，それでも血圧が低ければ昇圧薬を開始する。ScvO₂が低ければ酸素供給が十分でないと考えられるので，輸血をして酸素含有量を増やして，さらにドブタミンのような強心薬で心拍出量を増やす（図）。これを病初期の6時間に重点的に行う。Riversらは単一施設の救急室におけるRCT（患者数263人）で，EGDTが通常治療と比較して重症敗血症・敗血症性ショック患者の院内死亡率を有意に低下させることを示した（30.5％ vs. 46.5％，p＝0.009）^2）。

図　EGDTプロトコール（参考文献2より）

EGDTの広まりと問題点

　EGDTプロトコールは，生理学的根拠に基づいて考えるのを好む集中治療医に急速に受け入れられ，歴代のSurviving Sepsis Campaign（SSC）ガイドラインにバンドルとして採用されて広く使われるようになった^5-7）。最初の6時間に集中的に治療すれば，それ以降の輸液量や昇圧薬使用はかえって少なくなり，かつ死亡率が低下する^2），というところが早期治療の重要性を示しているっぽいのも，急性期医療現場で受け入れられやすかった原因かもしれない。

　ただし，発表当初から懐疑論がなかったわけではない。EGDT/SSCバンドルによる治療の根幹となるのは，CVPやScvO₂といった目標に向かって輸液，昇圧薬，輸血，強心薬をバンドル（束）として用いることだが，CVPの有用性は疑問視されており^8），敗血症性ショックに対する輸血や強心薬の効果はそれまでの研究で示されていなかった。そのため，どの要素が死亡率を下げているのかはっきりしないことが指摘された^9）。また，ScvO₂を持続的に測定できる中心静脈カテーテルを販売する企業の，SSCへの関与も取り沙汰された^10）。

Pros：EGDTプロトコールは有効である

　EGDTを採用したSSCバンドル（前述）の導入と死亡率の相関を検証した観察試験では，バンドルの遵守率が高くなるにつれて^11），バンドルを導入した施設をしなかった施設と比較して^12），遵守率が高い施設と低い施設を比較して^13），バンドルへの遵守率が死亡率の低下と相関することを示している。

Cons：EGDTプロトコールは有効ではない

　EGDTプロトコールを検証するRCTが最近2つ発表された。米国31施設で行われたProCESS（Protocolized Care for Early Septic Shock）^3）は，敗血症性ショックの患者1341人を(1)EGDTプロトコール群，(2)CVPもScvO₂も測定しない標準治療プロトコール群，(3)プロトコールを使わず医師の裁量に任せる通常治療群の3群に分けて比較した。EGDTプロトコールに含まれるドブタミンや輸血の使用は(1)群で最も多くなったが，主要評価項目である60日死亡率には3群間に有意差はなかった（21.0％ vs. 18.2％ vs. 18.9％）。

　もう一つのRCTは，オーストラリアとニュージーランドを中心に51施設で行われたARISE（Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation）^4）である。敗血症性ショックの患者1591人を，(1)EGDTプロトコール群と，(2)医師の裁量に任せる通常治療群の2群に分けて比較した。昇圧薬，輸血，ドブタミンの使用はやはり(1)群で多くなったが，主要評価項目である90日死亡率には有意差はなかった（18.6％ vs. 18.9％，p＝0.90）。

！私はこう考える：大前提を踏まえての2つの選択肢

　ProCESSとARISEはEarly Goal-Directed Therapyの「Early」を否定しているわけではない。しかし，「Goal-Directed」については，CVPやScvO₂といった目標の妥当性，輸血や強心薬といった目標に至る方法の有効性についてのこれまでの懐疑論を裏付ける内容になっている。

　今さらではあるが，大前提を話しておく。現在の医療では循環血液量や心拍出量が最適かどうかを正確に知る方法は存在しない。絶対値もトレンドも輸液の指標にならないまさしく「水物」のCVPがバンドルに残っているのも，ScvO₂などという間接的な指標を用いて心拍出量を推定するのも，代わりになるものが存在しないからである。したがって，「ショックではどれだけ輸液すべきか？」といった一見何でもないような問いは実は非常に難しく，100％の自信を持って答えられる医療者は（たぶん）いない。

　では，これから敗血症性ショックの患者をどう治療すべきだろうか？　Early Goal-Directed Therapyから「Goal-Directed」を抜いた「Early Therapy」だけでは，「世界平和」を唱えるのと同じく，方向としては絶対的に正しいがそこに行き着く具体的な方法が示されていないお題目になってしまう。

　選択肢は2つ考えられる。まず一つは，唯一無二の方法ではなく，無駄が多い可能性があることを知りつつもEGDTを使い続けるというもの。VAPバンドルも中心静脈ラインバンドルも決して一つひとつの項目に明確なエビデンスがあるわけではないが，それでも広く使われて効果を示しているのを考えると大それた話ではない。SSCはProCESSとARISEの発表の後に「EGDTを使うことに害があると示されたわけではないので，現時点では使い続けても良い」とコメントしている^14）。

　もう一つは「医師の裁量」で治療するというもの。ProCESSとARISEでは，医師の裁量で治療を行う通常治療群で，輸液量が少なく，昇圧薬使用が少なく，輸血もドブタミン使用も少なく，それでいて死亡率はプロトコール群と差がない。すぐにマネできるような確立された方法論がないこと以外は，効率的で最善の治療に見える。一点追記しておくと，両RCTとも治療は訓練を受けた医師によって行われ，ARISEの医師内訳を見ると多くは救急または集中治療のスタッフ医師となっている^4）。

　EGDT/SSCバンドルは敗血症患者を早期に発見して，感染症に対する適切な治療を開始し，循環動態に対してはまずは輸液をしてそれから昇圧薬を開始する，という初期治療の指針を，非専門医でも実践できるプロトコールの形で示す役割を果たしてきた。しかし，急性期の血糖を厳密にコントロールしたり，人工呼吸管理において血液ガスを正常にしたりするのが必ずしもよい転帰に結びつかないのと同様に^15，16），敗血症性ショックの治療でもCVPやScvO₂といった生理学的パラメータを正常にすることは必ずしも生存率を高めるわけではないようである。EGDTが最善の治療でないことが明らかになった今，代わりにどのような治療をすればよいのかという大きな疑問が残されたことになる。

参考文献／URL
1　N Engl J Med. 2001〔PMID : 11794168〕
2　N Engl J Med. 2001〔PMID : 11794169〕
3　N Engl J Med. 2014〔PMID : 24635773〕
4　N Engl J Med. 2014〔PMID : 25272316〕
5　Crit Care Med. 2004〔PMID : 15090974〕
6　Crit Care Med. 2008〔PMID : 18158437〕
7　Crit Care Med. 2013〔PMID : 23353941〕
8　Chest. 2008〔PMID : 18628220〕
9　ACP J club. 2002〔PMID : 11985431〕
10　Conflict-of-Interest Issues Haunt Surviving Sepsis Campaign.
　http://www.ehospitalistnews.com/search/search-single-view/conflict-of-interest-issues-haunt-surviving-sepsis-campaign/e7cc6339f14245c6428e7411f259ddb6.html
11　Am J Respir Crit Care Med. 2013〔PMID : 23631750〕
12　Crit Care Med. 2014〔PMID : 24670937〕
13　Crit Care Med. 2014〔PMID : 25275252〕
14　Surviving Sepsis Campaign Statement Regarding Hemodynamic and Oximetric Monitoring in Response to ProCESS and ARISE Trials.
　http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/ProCESS-ARISE.pdf
15　N Engl J Med.2006〔PMID : 16452557〕
16　N Engl J Med. 2000〔PMID : 10793162〕

田中　竜馬
1997年京大医学部卒。沖縄県立中部病院にて研修後，99年に渡米。St. Luke’s-Roosevelt Hospital Centerにて内科レジデント，ユタ大にて呼吸器内科・集中治療科フェローとして研修。2005年亀田総合病院呼吸器内科および集中治療科集中治療室室長，07年より現職。