【FAQ】

患者や医療者のFAQ（Frequently Asked Questions；頻繁に尋ねられる質問）に，その領域のエキスパートが答えます。

今回のテーマ
脳梗塞再発予防のための抗血栓薬使い分け

【今回の回答者】平野 照之（大分大学医学部 神経内科学講座 准教授）

　近年，出血性脳卒中は増加傾向にあり，その背景に抗凝固薬・抗血小板薬の処方増が指摘されています。新規薬剤が加わり選択肢の増えた抗血栓薬を正しく使い分け，出血を回避しつつ脳梗塞の再発を防ぐことが大切です。

■FAQ1

脳梗塞の再発予防に用いる抗血小板薬や抗凝固薬の，基本的な使い分けを教えてください。

◎臨床病型に基づいて使い分けます。

　非心原性脳梗塞（ラクナ梗塞，アテローム血栓性脳梗塞，その他の臨床病型）か，心原性脳塞栓症かによって使い分けます。前者に抗血小板薬，後者に抗凝固薬を選択するのが基本です。

　脳動脈を閉塞する血栓は，大きく2つに区別されます。動脈では，血流が速く血圧が高いため摩擦力（ずり応力）が大きくなり，血栓形成に血小板が大きな役割を果たします。特に主幹動脈が狭窄していれば狭窄の前後で強いずり応力が生じ，血小板が著しく活性化します。この「血小板血栓」の予防には抗血小板薬が適しています。一方，血流が遅く血圧の低い静脈や，心房細動で血流が滞留している心房内のずり応力は小さく，ここではフィブリノーゲンをはじめとする凝固因子の活性化が血栓形成の主因です。この「フィブリン血栓」の予防には，凝固因子の働きを抑える抗凝固薬が必要になります。

　問題となるのは，心房細動を合併した頸動脈高度狭窄症例など，脳梗塞の原因を複数有する症例です。抗凝固薬と抗血小板薬の両者が必要となるように考えがちですが，頭蓋内出血を増やすため両者の併用は危険です。抗血小板薬に心房細動に伴う脳梗塞の予防効果はないこと（JAST試験，ACTIVE-W試験），抗凝固薬の非心原性脳梗塞の再発予防効果は，抗血小板薬のそれと同等であること（WARSS試験，WASID試験）を考え，このような場合，原則として抗凝固薬を用います。もちろん動脈硬化リスクの徹底的な管理が必要であることは言うまでもありません。

Answer…抗血小板薬と抗凝固薬の作用機序を理解して，脳梗塞の病態に合ったものを使用します。脳梗塞の再発予防では，原則として抗血栓薬は併用しません。

■FAQ2

抗血小板薬にはたくさんの種類があります。具体的にどう使い分ければよいのでしょうか？　また，抗血小板薬の服用中にもかかわらず脳梗塞を再発した場合，その後の薬剤選択はどうすればよいでしょうか？

◎各抗血小板薬の特徴を理解し，患者背景に合ったものを選択します。

　現在，日本で使える抗血小板薬には，アスピリン（バイアスピリン^®，バファリン81^®），クロピドグレル（プラビックス^®），シロスタゾール（プレタール^®）があります。

　アスピリン（75－150 mg／日，分1）は血管イベントリスクを32％低下させます。価格も安く，多くの臨床研究で効果が証明され，まず適応を考える標準治療薬と言えます。ただし，他剤より出血合併症（頭蓋内出血，消化管出血）が懸念され，胃腸障害を来す例も少なくありません。

　クロピドグレル（75 mg／日，分1）の効果は，約2万例のアテローム血栓症（虚血性脳卒中，急性冠症候群，末梢動脈疾患）を対象としたCAPRIE試験で検討され，アスピリンを上回る効果（相対リスク低下 8.7％）が示されています。特にハイリスク例（脂質異常症合併，糖尿病合併，冠動脈バイパス術の既往など）で効果が高いとされます。アスピリンとの使い分けには，Essen Stroke Risk Score（表1）^1）が参考になります。3点以上でクロピドグレルが推奨されます。

表1　Essen Stroke Risk Score

　なお，クロピドグレルと同じチエノピリジン系薬剤としてチクロピジン（パナルジン^®）があります。しかしクロピドグレルと効果は同等ながら安全性に問題（肝障害，顆粒球減少，血小板減少性紫斑病）があり，新規に使用することはほとんどなくなりました。

　シロスタゾール（200 mg／日，分2）は，CSPS試験（プラセボ対照），CSPS2試験（アスピリン対照）で効果が検討されました。CSPSはラクナ梗塞で効果が高いこと，CSPS2は脳卒中（脳出血を含む）再発予防効果がアスピリンより優れることを示しました。細動脈硬化例，頭蓋内血管に狭窄を有する例がよい適応です。抗血小板作用に加え，血管内皮へ作用して血管拡張効果が認められるので，脳血流を増加できる反面，頭痛や動悸といった副作用に注意が必要です。

　抗血小板薬を服用中に脳梗塞を再発した場合，急性期は抗血栓療法を強化します。アスピリン＋クロピドグレル（FASTER試験，CHANCE試験），クロピドグレル＋静注抗血栓薬（APEX試験）など，抗血栓薬の併用が再発率を低減させると報告されています。しかし，長期的には単剤で管理するのが原則です。3か月を超えるアスピリン＋クロピドグレルの併用は，脳出血が明らかに増加するためです（MATCH試験）。これまで使ってきた抗血小板薬は（心情的に）他剤に変更したいところですが，リスクを再評価した上で，最適な薬剤を選びます。抗凝固薬が必要となることもあれば，同じ抗血小板薬を継続することも考えられます。

Answer…薬剤によって得意・不得意があるため，脳血管病変や危険因子などの患者背景を考え，適切なものを一剤選びます。再発した場合も，リスクを再評価した上で，長期的には一剤で管理します。

■FAQ3

近年，非ビタミンK拮抗型経口抗凝固薬（Non-VKA Oral Anticoagulants, NOAC）が次々に上市されました。脳梗塞の再発予防に用いる場合，ワルファリンとの使い分けや，NOAC間の使い分けに苦慮しています。抗凝固薬の使い分けはどうしたらよいのでしょうか？

◎非弁膜症性心房細動（NVAF）を合併していれば，脳梗塞の病型にかかわらず積極的にNOACを選択します。

　ワルファリン（ワーファリン^®）が唯一の経口抗凝固薬であった時代は終焉を迎え，現在は，直接トロンビン阻害薬としてダビガトラン（プラザキサ^®），活性化凝固第X因子阻害薬としてリバーロキサバン（イグザレルト^®），アピキサバン（エリキュース^®），エドキサバン（リクシアナ^®；2014年7月現在，NVAFには未承認）が選択できます。いずれも大規模臨床試験で，ワルファリンと同等以上の有効性，優れた安全性を示しています。さらに凝固第VII因子を抑制しないため，頭蓋内出血は激減します。脳梗塞再発予防の抗凝固薬としては，NOACを第一選択とするのが妥当でしょう。

　問題はどのNOACを選ぶかです。脳梗塞の再発予防効果が，ワルファリンより有意に優れるのはダビガトラン（300 mg／日，分2）だけですので，まずこの薬剤が使えるかを検討します。剤型が大きく飲みにくいことが欠点で，胃腸障害の頻度が高く，腎機能障害例（Ccr＜30 mL／分）には禁忌です。嚥下障害がない軽症例で，管理がしっかりできる場合にはよい適応と考えます。

　何らかの理由でダビガトランが適さない場合，アピキサバン（20 mg／日，分2）を選択します。この薬剤は，腎機能低下例への許容範囲が広く，高齢者，低体重例にも使いやすいという特徴があります。一方，1日1回の服用でよいことが，リバーロキサバン（15 mg／日，分1）のメリットです。NOACにもそれぞれ特徴がありますので，患者背景をよく見極めて選択します。一度，脳梗塞を経験した症例は，その後の再発率も高いことが知られています。HAS-BLED^2）に示される出血リスク（高血圧，腎機能，肝機能，消化管出血，アルコール多飲など）を管理することで安全性を確保し，有効性の証明された投与量（安易に減量しない）で，しっかり治療を継続することが大切です。実践的な使い分けの方法として，欧州から提案された指針を提示します（表2）^3）。

表2　NOACの実践的な使い分け（文献3より引用）

Answer…NVAFを有する症例には積極的にNOACを用います。大規模臨床試験で検証された有効性・安全性を理解して使い分けます。おおまかには，脳梗塞再発防止を重視すればダビガトラン高用量，幅広い患者層に適合するアピキサバン，1日1回の服用ならリバーロキサバン，といった特徴を目安とするとよいでしょう。

■もう一言

　脳梗塞は再発しやすいため，適切な抗血栓薬を選ぶことはとても大切です。ただ，これさえ処方しておけばよい，という薬はありません。各薬剤の特徴を理解し，目の前の症例に最もフィットするものを選びましょう。上級医の指示に従うだけではなく「こういう特徴があるのでこの薬がよいと思うのですが」と自分の意見が言えるようになりたいものです。

参考文献
1）Weimar C, et al. Stroke. 2009［PMID: 19023098］
2）European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2010［PMID: 20802247］
3）Savelieva I, et al. Clin Cardiol. 2014［PMID: 24254991］