【座談会】 新規薬剤の導入で変わる臨床現場 C型肝炎治療の新展開

熊田 博光氏（虎の門病院分院分院長）＝司会 豊田 成司氏（札幌厚生病院病院長） 茶山 一彰氏（広島大学大学院医歯薬学総合研究科　教授／広島大学病院病院長） 菅原 通子氏（埼玉医科大学　消化器内科・肝臓内科）

　肝がんの背景病変の実に70％以上を占め，早期の根治的治療が求められるC型肝炎。昨今，従来と異なる作用機序を持つ薬剤の開発，臨床現場への導入によって，その治療効果に大きな進展が見られている。

　新規薬剤の国内臨床試験に携わり，同薬を用いた抗ウイルス療法の実践経験を持つ4 氏が，新たな局面を迎えたC 型肝炎治療を考察した。

C型肝炎治療は時間との勝負

熊田　新たな抗ウイルス薬，NS3-4Aプロテアーゼ阻害薬「テラプレビル（Telaprevir；TVR）」が2011年11月に臨床導入され，2012年5月には，従来の厚労省研究班によるガイドライン^1）とは別に，日本肝臓学会から『C型肝炎治療ガイドライン第1版』^2）が公表されるなど，C型肝炎治療の現場は今，大きく変わりつつあると言えます。

　まず，現在の国内のC型肝炎の状況について教えてください。

茶山　日本のC型肝炎ウイルス（HCV）感染者は，150－200万人存在すると推定されています。HCVに感染すると約70％が慢性化し，未治療の状態だと20－30年で肝硬変，肝がんへと進展することがわかっています。

熊田　治療はどのように行うのでしょうか。

茶山　標準的治療とされている抗ウイルス療法は，2004年に保険認可されたペグインターフェロン（PEG-IFN）とリバビリン（RBV）との2剤併用療法です。同療法は高いHCV排除効果を持ち，HCV持続感染によって起こる肝がんや肝疾患関連死の抑制に大きく寄与しています。

　しかし，日本に最も多く存在し，難治例とされている，HCVの遺伝子がGenotype 1型で高ウイルス量のタイプの症例では，同療法をもってしてもウイルス学的著効（sustained virological response：SVR）率は約50％にとどまっています。ですから，SVRが得られていなかった残り50％の方々のHCV排除を達成することが，C型肝炎治療における課題となっていました。

豊田　C型肝炎は早期の根治的治療が求められ，まさに「時間との勝負」という面のある疾患ですよね。

茶山　現在，HCVキャリア全体の平均年齢は70歳近くなっています。高齢になると副作用の身体的負担も大きく，抗ウイルス療法の実施が困難になることからも，いまだSVRの得られていない患者さんの根治的治療の実現が急がれます。

高い治療効果を示す3剤併用療法

熊田　2011年11月から臨床現場で使用できるようになったTVRは，どのような薬剤なのでしょうか。

豊田　HCV遺伝子の非構造蛋白のNS3-4Aプロテアーゼを直接阻害することで，HCVの増殖を抑制する薬剤です。従来のPEG-IFN/RBV2剤併用療法にはない作用機序を持つ本剤は，PEG-IFN/RBVとともに3剤併用療法として実施することができ，従来の治療では十分な効果が得られなかったGenotype 1型高ウイルス量症例への新たな治療手段として期待されています。

熊田　菅原先生は国内第3相臨床試験^3，4）に参加されていましたが，本試験ではGenotype 1型高ウイルス量のC型肝炎患者を対象に，TVR/PEG-IFN/RBV 3剤併用療法の治療効果が検証されていますね。

菅原　治療歴のない患者（初回治療例）で，PEG-IFN/RBV2剤併用48週間投与群を対照として，PEG-IFN/RBV24週間投与の初めの12週間にTVRを併用する群の治療効果を比較・検討しました。

　また，インターフェロンあるいはPEG-IFN単独およびRBVとの併用療法にてHCV RNAが陰性化したことがあり，その後陽性化した患者群（再燃例）と，同療法で効果がみられなかった患者群（無効例）においても，3剤併用療法の治療効果を実証する試験が行われています。

熊田　それぞれどのような治療効果が得られたのでしょうか。

菅原　国内第3相臨床試験の治療成績（図）をみると，投与終了24週後のSVR率は，対照群のPEG-IFN/RBV2剤併用療法49.2％に比し，初回治療例73％です。また再燃例88.1％，前治療無効例34.4％と，再燃例でとくに高いSVR率を得ることができました。

図　国内第3相臨床試験の治療成績

茶山　PEG-IFN/RBV2剤併用療法の場合，4週目時点のHCV陰性化は5％程度にすぎません。しかし，TVRを加えた3剤併用療法では，6週目時点で約97％にHCV陰性化が認められています。同臨床試験において，従来の治療法に比べ，短い治療期間でより高い効果が得られると示された点は評価すべきところです。

熊田　高い治療効果に加え，治療期間が従来の半分になることは，患者さんの負担軽減にもつながりますね。

　臨床試験の結果を見ると，患者さんの前治療歴によって，TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法の治療効果が異なることがわかります。先生方の施設では，実際にどのような前治療歴の症例で導入されているのでしょうか。

茶山　当院では30例程度に導入しておりますが（2012年4月中旬時点，以下同様），やはり再燃例が多いですね。初回治療例は30－40％でしょうか。

菅原　当院は57人にTVRが導入されており，前治療歴の内訳は初回治療例約40％，再燃例約30％，無効例約30％という割合です。

豊田　当院は約34％が初回治療例です。高い治療効果の見られた再燃例だけでなく，初回治療例への導入数も各施設で多い点から，医療者の間でも新たな抗ウイルス療法に対する期待が強いことを感じますね。

患者に合った治療選択で高まる薬効

熊田　初期治療例への治療選択はガイドラインに示されているとおりですが（表），Genotype 1型高ウイルス量の初回治療例にTVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法を導入する際，患者さんの年齢や全身状態などをどのように考慮されていますか。

表　C型慢性肝炎における初回治療ガイドライン（文献1より）

Genotype1・高ウイルス量症例では，治療効果に寄与する宿主側の因子であるIL28Bの遺伝子およびウイルス側の因子である遺伝子変異（ISDRおよびCore領域aa70）等を参考にして，治療の開始を決定するのが望ましい。 年齢，Hb値，性別を考慮して，Telaprevirを含む3剤併用療法を行うことが困難と予測される場合は，INF+Ribavirin 併用療法を選択する。 Genotaype1,2ともにうつ病・うつ状態などの副作用の出現が予測される症例，高齢者などの副作用出現のリスクが高い症例に対してはINFβ+Ribavirin 併用療法を選択することが望ましい。

茶山　65－70歳までを導入できる年齢対象と考えています。ただし70歳以上でも強い希望を持つ患者さんであれば，ヘモグロビン（Hb）値や全身状態から副作用に耐えられることを確認した上で導入する場合もあります。

菅原　当院でも，70歳の患者さんからの強い要望に応えて導入したケースがあります。他の薬剤や治療法についてきちんと説明し，患者さんと相談しながら，適切な抗ウイルス療法の手段を選択することが大切です。

熊田　再燃例へのTVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法導入については，臨床試験の結果からも，TVRに対する認容性がある限り実施すべきということで見解は一致するでしょう。そこで問題となるのが，臨床試験の治療成績でSVR率34.4％だった無効例への導入の判断です。副作用や治療効率の面から，単純に導入すればいいというわけではありませんし，一方，治療待機を選択したことで肝がん発症など長期予後の悪化につながるケースもあり得ます。

　TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法を積極的に導入すべき例と，次世代の抗ウイルス療法の登場を待機すべき例は，どのように見分けるとよいのでしょうか。

豊田　遺伝子検査で治療効果を予測する方法が有効でしょう。宿主の遺伝子多型IL28B SNPとHCVのcore領域の70番アミノ酸変異が，PEG-IFN/RBV2剤併用療法の治療効果に関連することがわかっていますが，TVRを加えた3剤併用療法においても同様です。宿主因子となるIL28B SNPのrs8099917がTG/GG（minor allele）であれば，TT（major allele）と比較して治療効果が下がる。また，ウイルス側因子のHCV core領域の70番目の遺伝子が変異型だと，野性型に比べ治療効果が下がることが報告されています。これらの遺伝子検査は保険適用化されていませんが，導入後の治療効果を予測する上で重要な判断基準となるので，可能な限り実施すべきでしょう。

熊田　前回治療時の反応性も治療効果を示す指標となると言われていますね。

豊田　ええ，再治療を行う上では大切な情報です。前治療の反応性は，治療中HCV RNAは陰性化しなかったものの治療開始12週時のHCV RNA量が2 log以上減少した「Partial Responder」と，治療開始12週時のHCV RNA量の減少が2 log未満だった「Null Responder」に分類されます。Partial Responderに該当する場合は，良好な治療効果が期待できるのでTVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法を実施すべきだと考えます。

茶山　また，肝がん発生のリスクが高い症例であれば，近未来の治療を見据えながらも，いち早いTVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法の導入を考慮する必要があります。

熊田　導入を選択した後も，その治療の反応性を見ることは大切です。例えば，導入後4週時のHCV RNA減少率はSVR達成の良好な指標とされているので，この値を見て，その後の治療方針を検討することが可能です。画一的に治療を行うのではなく，個々の患者に合った治療を展開していくことが求められます。

注意すべき副作用症状とは

熊田　C型肝炎治療において高い有効性を持つTVRですが，導入時は副作用も考慮する必要があります。TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法は，PEG-IFN/RBV2剤併用療法と比較して，高頻度に副作用がみられると報告されています。国内第3相臨床試験で3剤併用療法を実施した初回治療126例を見ると，予定通りのプロトコールを実施できたのは66.7％。残りはすべて副作用による中止となっており，皮膚障害や貧血のほか，PEG-IFN/RBV併用療法でも見られた吐き気，食欲不振，うつ症状などの副作用も確認されています。

菅原　服薬アドヒアランスが治療効果に影響するため，より効果を上げるためにも副作用にどう対処するかが重要なポイントです。

茶山　そうした事情もあり，TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法は，肝臓専門医による治療が必須とされています。また，皮膚障害では重篤な副作用が認められていることから，緊急対応できる皮膚科専門医との連携が可能な医療機関でのみの実施という限定もされています。肝臓病関連の薬剤でこのような制限が設けられたのは，国内で初めてのことですね。

熊田　ええ。欧米でも制限は設けられていません。日本では，PEG-IFN/RBV2剤併用療法の経験を通し，副作用とその対処を熟知している肝臓専門医が中心になることで，より安全にTVRを加えた3剤併用療法を実施したいという考えに基づく対応なのでしょう。

　その制限にもつながった皮膚障害としては，発疹，薬疹，注射部位紅斑などをはじめとした症状が見られます。PEG-IFN/RBV2剤併用療法と比べて発現度が高く，罹患面積も広いという特徴も指摘されていますね。

茶山　少数ながらもスティーブンス・ジョンソン症候群，薬剤性過敏症症候群や粘膜症状を伴う多型紅斑など重篤な皮疹も見られていますから，患者の皮膚状態には十分な注意が必要でしょう。

熊田　予防法はあるのでしょうか。

菅原　当院では，TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法開始と同時に，ほぼ全例に抗アレルギー薬の投与を実施しています。それでも1－2週目に軽い皮疹が発現する場合は抗ヒスタミン薬とステロイド薬の合剤（セレスタミン^®）を追加。さらに，3－5週目ごろに皮疹が増悪してくる場合はステロイド薬を開始します。その効果によるものかは検証が必要ですが，当院では体表面積の50％を超える全身性発疹などに至った症例はありません。

熊田　非常に興味深い試みですね。予防的に抗アレルギー薬を処方することで皮膚症状の副作用を抑えることができるのかもしれません。

　また，臨床試験で高頻度に認められた副作用としては，貧血もあります。貧血予防という観点から，TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法開始前に注意していることはありますか。

茶山　患者さんのHb値に着目することが大切です。3剤併用療法開始後，2－6週間後にかけてHb濃度が急激に減少します。ですから，投与開始前の時点でHb14 g/dL以上であることが望まれるでしょう。

　Hb13 g/dL以下の症例に導入する場合は，あらかじめRBV量を200 mg減量したり，TVR1日3回服用のところを1日2回服用に変更したりするなどの対応をしています。

豊田　高齢者や女性の患者さんは，貧血のリスクが高いので注意が必要です。当院ではHb低値の高齢者・女性患者に対しては，導入当初に鉄剤を併用することもあります。

熊田　Hbを測定し，貧血が疑われる場合には早期から対応する必要があるということですね。

　以上の副作用のほか，市販後調査によると，TVR投与開始1週間ごろに尿酸値やクレアチニンの上昇が指摘されています。臨床試験期間中に見られた尿酸値やクレアチニンの上昇は臨床上，決して問題となるレベルではありませんでした。しかし，臨床現場で使用されるようになってからは重症例もみられているようですね。

豊田　臨床試験と実際の現場では，患者背景や薬剤の使用環境が異なる点に要因があるのではないでしょうか。

　例えば，実際にTVRを使用している患者さんの平均年齢は，臨床試験の対象患者さんと比較して高いものになっています。また，臨床試験のように，1日3回（1回750 mg）を8時間ごとに服用するといった管理を徹底することはできません。実際には決まった間隔ではなく，「毎食後に服用」など，患者さんのライフスタイルに合わせて服用されることが多くなりがちです。今後は実際の臨床現場や患者さんの生活に即した使用方法を考える必要があると言えますね。

　例えばひとつの方法として，TVR 1500 mgを2分割して朝夕食後に服用し，約12時間の間隔をつくることで，TVRを適切な血中濃度に保つことができるかもしれません。

熊田　今回新たに実施可能となったTVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法は，全数調査の対象となっています。今後，調査データが蓄積していくことで，副作用の情報も整理され，実臨床に即したより安全性の高い使用方法が提示できるはずです。

今後も臨床導入が期待される新たな薬剤

熊田　第1世代プロテアーゼ阻害薬であるTVRに加え，今後も新たな薬剤が臨床現場に出てくることが期待されていますね。

茶山　現在，第2世代プロテアーゼ阻害薬とPEG-IFN/RBVによる3剤併用療法の臨床試験が進んでいます。治療効果は大きく変わらないものの，副作用が少ないという結果が得られています。

熊田　インターフェロンを必要としない薬剤の開発も進んでいます。

茶山　ええ。NS5A阻害薬であるダクラタスビルとプロテアーゼ阻害薬であるアスナプレビルの2剤併用療法の第3相臨床試験が進行しています^5）。これらはインターフェロンを用いないことから副作用が軽く，経口服用のため患者さんの負担も少ない。さらに治療効果においてもSVR率80％という結果です。期待が持てる薬剤および治療法といえます。

　近い将来，PEG-IFNやRBVを併用せずに，経口投与薬のみで行う治療が実現できるかもしれません。

熊田　高い治療効果を持ち，なおかつ患者さんへの負担が少なくなる薬剤であれば，実用化が期待されますね。

　薬剤の進展の一方，われわれ肝臓専門医としては，現時点でベストと考えられる抗ウイルス療法を実施すべき症例か，あるいは次世代の薬剤や治療法の確立まで待機できる症例かを適切に見分ける力が試されていると言えるでしょう。

＊

熊田　豊田先生や私が肝臓病診療に携わり始めたころを思うと，C型肝炎治療は大きく進歩しましたね。他の慢性疾患では病状をうまくコントロールできる薬剤がたくさんありましたが，ことC型肝炎においては効果的な薬剤がありませんでした。

豊田　非常に“切れ味”鋭い薬剤が登場し，効果の高い治療法が実施できるようになったと感じます。

茶山　TVR/PEF-IFN/RBV3剤併用療法の治療効果の高さは，これまで難治例として治療を待機されていた患者さんにとっても福音です。

豊田　そうですね。マスコミ報道などを通して，治療効果の高さは一般の患者さんの間にも広まっており，「TVRを用いた3剤併用療法をやってほしい」と要望を患者さん側から受けることもあるほどです。

菅原　今後は，治療適応のあるC型肝炎患者さんをより多く拾い上げていくためにも，地域の先生方との連携がますます重要になるのではないでしょうか。

豊田　そういう意味では，TVR/PEG-IFN/RBV3剤併用療法を導入できる施設が，肝臓専門医が常勤し，あらかじめ皮膚科専門医と連携している医療機関に限られていることが，病診連携を推し進めるきっかけになると私は考えています。病院と診療所間の患者さんの紹介や情報交換の活発化につながり，C型肝炎医療は充実するでしょう。

熊田　新規薬剤の登場をきっかけに，医療体制の質も向上すると言えるかもしれませんね。

　本日のお話を通し，新規薬剤を用いた3剤併用療法の高い治療効果や，安全かつ適切に使用する必要性を実感しました。また，現在も新たな抗ウイルス薬の開発が進んでいることがわかり，今後のC型肝炎治療の進展にも期待が持てます。「C型肝炎克服」というゴールもいよいよ見えてきたのではないでしょうか。

（了）

文献
1）平成23年度厚労省科研費肝炎等克服緊急対策研究事業（肝炎分野）ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究班「平成24年B型C型慢性肝炎・肝硬変治療のガイドライン」
2）日本肝臓学会「C型肝炎治療ガイドライン（第1版）」
3）Kumada H, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-naive patients chronically infected with HCV of genotype 1 in Japan. J Hepatol. 2012;56（1）:78-84.
4）Hayashi N, et al. Efficacy and safety of telaprevir, a new protease inhibitor, for difficult-to-treat patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2012;19（2）:e134-42.
5）Chayama K, et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology. 2012;55（3）:742-8.

熊田博光氏 1972年岐阜大医学部卒。同年より虎の門病院病理学科，77年同院消化器科。2004年同院副院長を経て，07年より現職。日本肝臓学会理事，日本消化器病学会評議員など役職多数。厚労省「B型およびC型肝炎ウイルスの感染者に対する治療の標準化に関する臨床的研究班」「肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究班」「ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究班」などの主任研究者を歴任。国内のウイルス性肝炎治療の質の向上に努めている。

豊田成司氏 1971年北大医学部卒。79年札幌厚生病院内科，96年同院副院長を経て，2008年より現職。日本消化器病学会評議員。「多数の新規薬剤の開発が進む一方で，わが国のC型肝炎症例の高齢化は進んでいます。早期治療が必要な方を見つけ，直ちに治療を実施していくことが大切です」。

茶山一彰氏 1981年広島大医学部卒。同年耳原総合病院，86年虎の門病院，2000年広島大内科学第一講座，02年広島大大学院先進医療開発科学講座分子病態制御内科学教授，05年同大病院副院長などを経て，11年より現職。日本消化器病学会，日本肝臓学会，日本消化器内視鏡学会などの評議員を務める。編著書に『慢性肝炎治療薬の選び方と使い方』（南江堂）などがある。

菅原通子氏 2001年埼玉医大医学部卒。同大大学院で内科学を専攻し，03年より現職。「3剤併用療法が導入され，治療効果が劇的に改善しました。C型肝炎撲滅をめざし，ますます力を入れて活動していきたいと思います」。