【座談会】 アルツハイマー病の克服をめざして 診断・治療の最前線

下濱俊氏（札幌医科大学医学部教授・神経内科学） 朝田隆氏（筑波大学臨床医学系教授・精神医学）＝司会 石井賢二氏（東京都健康長寿医療センター 研究所附属診療所・所長）

　平均寿命が女性86.44歳，男性79.59歳（2009年調べ）まで延び，世界一の高齢化進展国である日本。加齢が最大のリスクファクターである認知症の患者数も増加の一途をたどっている。2010年の時点で認知症の推定患者数は210万人ともいわれるが，全国の6市町で行われた調査（註1）では，65歳以上の認知症有病率は平均で約14％に達し，総人口で換算すると約400万人という非常に高い数値も報告されている。

　もはや社会問題であり，その病態解明と克服が強く望まれる認知症。今回本紙では，認知症の基礎疾患で最多といわれるアルツハイマー病を中心に，画像診断・薬物治療における最新トピックから今後の認知症診療の在り方まで，広く議論していただいた。

バイオマーカーによる早期診断の時代へ

朝田　近年，病態が進行する前，ひいては症状が出現する前にアルツハイマー病（AD）を同定し，早期治療につなげようという動きが高まっています。米国でもこのほど27年ぶりに診断基準が改定され，ADの前駆段階といわれるMCI（Mild Cognitive Impairment：軽度認知障害），さらにはMCI以前のpreclinical stageの概念が取り入れられました（図1）。こうして超早期の介入・予防の方向性が明確になるなか，臨床診断の在り方も，大きく変化しつつあります。

図1　ADの進展におけるバイオマーカーの変化と，米国立老化研究所（NIA）／アルツハイマー病協会（AA）による新しい診断基準 グラフはLancet Neurol. 2010［PMID：20083042］より改変

石井　ADの臨床では従来，長期間経過を観察することで診断精度を高めてきたのですが，早期診断の観点からより客観的な指標が求められるようになっています。そこで最近では，ADの病態の進展を画像でとらえて診断に生かす，バイオマーカー研究が盛んに行われています。

朝田　バイオマーカーとして最も注目されている，アミロイドβ（Aβ）の研究も進んでいますね。

石井　そうですね。Aβ蓄積をAD発症における最初のイベントとする「アミロイド・カスケード仮説」は10年以上前から提唱されていましたが，最近では健常者やMCIの患者にもAβの蓄積が見いだされることがわかっています。AD発症に10－20年先立ってAβの蓄積が始まり，それが神経の機能障害や細胞障害を引き起こし，脳の局所的な代謝低下，あるいは海馬の萎縮につながるという病態の経過が明らかとなり，仮説が実証されつつあるわけです。

朝田　課題となるのは，バイオマーカーの診断精度だと思いますが，その点はいかがですか。

石井　J-ADNI（註2）のデータでは，臨床でADと診断された人の約90％がアミロイドイメージングでも陽性と判定されています。

　10％の陰性の原因としては，神経の脆弱性が高く，アミロイドイメージングでは描出されないほど少量のAβでADが惹起されている可能性や，アミロイドイメージングトレーサーと親和性の低いAβによってADが起きるとする仮説などもあります。ただ，現実的には臨床診断の誤り，つまりAD以外の病態をADと診断していた可能性が最も高いと考えられます。

下濱　逆に，アミロイドイメージングで陽性所見が出た場合，ADである，もしくはADに進展するリスクはどの程度になるのでしょうか。

石井　その点については追跡研究による確認を待っている段階です。ただ，健忘型MCIの臨床症状を既に呈していてAβも蓄積している場合，ADに進展する可能性はかなり高いとされていますし，今後は「どの時点でアミロイドイメージングが陽性ならば，どの程度AD発症の可能性があるか」，という予測が徐々に可能となりそうです。

　米国では既に，健常者にアミロイドイメージングを実施し，陽性者と陰性者の脳の萎縮度や糖代謝，認知機能を比較したり，経過を追跡する研究が進んでいます。中間報告の段階ですが，"健常者でAβ陽性の人は，海馬萎縮の進行が速い"など，いくつかのデータが上がってきています。

選択肢が一気に増えた治療薬

朝田　AD発症後の治療については，日本では今年に入って3つのAD治療薬，ガランタミン（レミニール^®），メマンチン（メマリー^®），リバスチグミン（イクセロン^®／リバスタッチ^®）が相次いで承認されました。

下濱　海外では既に，ドネペジル（アリセプト^®）にこの3薬を加えた4薬が標準治療薬とされ，広く使われています。今回日本でも選択肢が増えたことは，患者やその家族，そして医療者にとっても非常に意義深いことです。

朝田　今回承認された3薬のうち，ガランタミンとリバスチグミンは，ドネペジルと同じアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬ですね。

下濱　そうです。これまでの薬理学的研究で，記憶，判断，思考，注意などの脳機能にアセチルコリン（ACh）が非常に重要な働きをするというエビデンスがあり，ADの患者の脳ではAChが減っているという事実もあります。そのためACh の分解を抑制することでAChの濃度を高めるAChE阻害薬が，ADの治療薬として世界的に主流になっているわけです。

　ただ，ガランタミンもリバスチグミンも，AChE阻害作用のほかに，それぞれ特有の薬理作用を持っています。ですから臨床で使われるようになれば，ドネペジルではあまり効果がなかった方にも効く可能性が十分にあると思います。

朝田　それぞれ，どのような点でドネペジルと異なるのでしょうか。

下濱　まずガランタミンは，AChE阻害作用に加え，AChが結合するニコチン性ACh受容体の感受性を高めるアロステリック・モジュレーター（Allosteric modulator：受容体本来の活性部位とは別の部位に結合し，活性の度合いを変化させる薬剤）としての作用も二重に持っています。

朝田　具体的にはどのように働くのでしょうか。

下濱　ガランタミンは，シナプスの前膜と後膜のニコチン性ACh受容体の，AChの結合部位とは異なる部位に結合し，その立体構造を変化させてシグナル伝達の感受性を亢進させます（APL作用）。さらにシナプス前膜ではAchはもとよりノルエピネフリン，セロトニン，グルタミン酸，GABAなどの神経伝達物質の放出を促進し，認知機能を改善させると考えられています（図2）。

図2　ガランタミンの作用機序

朝田　ニコチン性ACh受容体アゴニスト（受容体に働きかけ，神経伝達物質と同様に作用する薬剤）は，長期投与すると，受容体の感受性が低下するという薬剤耐性上の問題が論じられてきましたが，その点はいかがですか。

下濱　ガランタミンの場合，受容体に直接アゴニストとして作用しないため，持続的にニコチン性ACh受容体の感受性を促進させ，認知機能を維持する効果が期待されています。

　海外の論文では，AD患者に対して3年といった長期にわたり，かなりの症例数で認知機能を維持する作用があることや，ドネペジルとの比較でガランタミンのほうが認知機能の維持効果が高いことが報告されています。ただ，これらに関しては，日本でもこれから臨床で検証していく必要があると思われます。

朝田　症候学的なAD治療から一段階進んだ根本的治療（disease modifying therapy）に寄与する可能性があるという点でも，ガランタミンは注目されていますよね。

下濱　ええ。これまでADの治療薬には，"病態の進行によって生じる症状を改善する"という症候学的な治療効果が求められてきました。しかしアミロイド・カスケード仮説が確立しつつある今，"病態の進行そのものを食い止める"根本的治療薬が望まれています。

　神経の変性を止める薬は残念ながらまだありませんが，Aβの過剰産生を抑制，もしくはAβのクリアランスを促進し，ADの進行を止める薬が研究されています。現在，過剰産生を防ぐ点からはアミロイド産生酵素の阻害薬の臨床試験が，クリアランスを促進する観点からはアミロイドワクチン療法の臨床試験が世界中で行われている状況です。

朝田　下濱先生のグループでも研究を続けておられますよね。

下濱　われわれが最近報告したのは，ADモデル動物を用いた研究の成果です。Aβを貪食するミクログリアにニコチン性ACh受容体が発現しており，ガランタミンを投与することでAβの貪食・分解が促進され，Aβ沈着が著明に減少，学習機能も改善するという結果が出ています。

朝田　ありがとうございます。

　次にリバスチグミンですが，どのような作用を持っているのでしょうか。

下濱　リバスチグミンには，AChEとブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）の両方を阻害する作用があります（図3）。

図3　リバスチグミンの作用機序

　正常脳のコリンエステラーゼのほとんどはAChEであり，BuChEは約10 ％にすぎませんが，海馬にはBuChEが多く存在しています。また，AChE は神経細胞に発現しますが，BuChE は神経細胞のほか，グリア細胞や血管内皮細胞にも発現するのが特徴です。

　ADの進行に伴って，神経細胞の脱落が起こりAChE活性は低下しますが，一方でグリア細胞は増生し，BuChE活性が上昇します。そこにリバスチグミンのBuChE阻害作用が働くことで，シナプス間隙のACh濃度が上昇し，記憶や思考力の維持，行動障害の改善，日常生活対応の改善といった効果をもたらすことが期待されています。

朝田　海外ではカプセル剤も使用されていますが，日本ではパッチ剤での導入となります。これはなぜなのでしょうか。

下濱　リバスチグミンは末梢のBuChEにも作用するため，ほかのAChE阻害薬より消化器系の副作用の報告が多くあり，日本での導入は断念されています。

　その一方，現在市販されているAChE阻害薬の中で最も分子量が小さいため，経皮吸収型のパッチ剤に適しているという面もあります。パッチ剤は，経口剤のような血中濃度の急激な上昇がなく，忍容性の高さ，介護者が直接貼布できることから，コンプライアンスの向上が期待できます。実際にカプセル剤に比べると，副作用の嘔気・嘔吐の出現率がそれぞれ3分の1程度であるという報告もなされています。

石井　嚥下機能に問題があったり，決まった時間の服薬が難しい患者の方，それに介護者の方にとっても朗報だと思います。

朝田　一方メマンチンは，他の3薬とは作用機序が異なるNMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬ですね。

下濱　NMDA受容体は，脳内の主たる興奮性神経伝達物質，グルタミン酸の受容体の1つです。大脳皮質や海馬に高密度に存在し，記憶に関係する長期増強（LTP）や発達可塑性において中心的な役割を担っています。

　ところがADでは，シナプス間隙のグルタミン酸濃度が持続的に上昇し，その結果シナプティックノイズ（シナプス後膜の電位変化）が増大，記憶を形成する神経伝達シグナルを隠してしまうため，記憶・学習機能が障害されると考えられます。それに加えて，AβがNMDA受容体のグルタミン酸認識部位に結合して細胞内にCa^2＋が過剰に流入することで，神経細胞が傷害されると言われています。

　メマンチンは，NMDA受容体に拮抗してシナプティックノイズを抑制することに加え，過剰なCa^2＋の流入を抑え，神経細胞傷害を抑制すると考えられています。他のNMDA受容体拮抗薬は生理的な神経伝達にも影響するのですが，メマンチンは生理的な神経伝達時には受容体から解離するという特徴があり，神経伝達シグナルがうまく伝わることで，記憶・学習機能障害も抑制されます（図4）。

図4　メマンチンの作用機序（静止時） 生理的な神経シグナル伝達時には受容体から速やかに解離し，シグナルの伝達に影響しない

副作用や薬物代謝の観点から使い分けを

朝田　実際に，どの患者さんにどの薬が効果的なのかということは，どのくらいわかっているのですか。

下濱　基本的には状況に応じた使い分けになろうかと思いますが，初診時に軽度のADと診断された場合はAChE阻害薬の選択になるでしょう。また，メマンチンは，中等度から高度AD患者で認知機能低下に対する統計学的に有意な効果が認められ認可されています。ですから中等度以上なら，AChE阻害薬に加えメマンチンの単独使用も選択可能です。

朝田　副作用についてはいかがですか。

下濱　同じAChE阻害薬でも，個々の患者によってそれぞれ副作用の度合いが異なる可能性はありますね。ドネペジルでは胃腸症状が非常に強かったのですが，ガランタミンでは少ないというケースもありますし，もちろんその逆もあり得ます。

　なお薬の併用については，AChE阻害薬同士は併用しないよう，添付文書に明記されました。一方で，作用機序が異なるメマンチンとなら，どのAChE阻害薬もおそらく併用できると思われます。

朝田　併用したほうが治療効果も上がるのですか。

下濱　海外では，ドネペジルとメマンチンの同時使用群とドネペジルの単独使用群とを比較すると，中等度以上のAD患者では，併用したほうが治療成績がよいという結果も出ています。ドネペジルに限らず，ガランタミンやリバスチグミンとメマンチンとの併用法は，今後，日本の臨床で検討されていくと思われます。

朝田　期待したいところですね。

下濱　ええ。また，ドネぺジルやガランタミンは主に薬物代謝酵素CYP2D6およびCYP3A4により代謝されますが，リバスチグミンとメマンチンは腎排泄型です。肝障害や腎障害を持つAD患者では，薬物代謝の観点からの使い分けも必要になってくるでしょう。

今後のADNI研究への期待

朝田　石井先生はJ-ADNIに，アミロイドイメージの研究責任者としてかかわっておられます。研究の進展状況はいかがですか。

石井　ADNIにおいて日本は後発なので，なかなか新しい知見を見つけるのが難しいのですが，逆に言うと，開始時に既に画像診断技術の整備が進んでいたため，エントリーされた症例の42％でアミロイドイメージングを実施できています。被験者には健常者も多いので，より早期からのフォローアップができると思いますし，他国より少し検出感度の高い撮影方法を用いており，非常に少量のAβの蓄積から追跡できるのではないかと考えています。

朝田　Aβ以外のマーカーについて，何か新しい知見は生まれていますか。

石井　マーカーとして活用が期待されているのは，脳脊髄液のAβ42ですね。脳脊髄液のAβ42の値とアミロイドイメージングで見たAβの集積とをグラフにまとめると，きれいな逆相関が見られます。

下濱　Aβが脳に蓄積すると，脳脊髄液のAβ42の濃度が下がってくるということですか。

石井　そうなります。ですから，脳脊髄液のAβの検査をアミロイドイメージングとほぼ同じように使える可能性があります。少し侵襲のある腰椎穿刺が必要になりますが，コストは低く済むため，北欧などではADのスクリーニングに活用する計画があるようです。

　ただ，どちらの感度がよいのかはまだ明らかではありませんし，脳脊髄液のAβ検査は1つのパラメーターで濃度を測るだけですが，アミロイドイメージングは，脳のさまざまな部位でAβの分布を調べた上で全体の平均値を見ているという違いもあります。ですからアミロイドイメージングの場合，詳細な分布を調べることで，Aβが脳のどの部位にどう溜まっていくか追跡することで，リスクを見極めるといった使い方も考えられるのです。

朝田　アポリポ蛋白E遺伝子上のe4アレル（ApoE4）の有無がAβの集積に大きく影響するということも，欧米のADNIでは既に示されていますね。

石井　はい。健常者，MCI患者，AD患者をそれぞれApoE4の有無で分けると，ApoE4を持たない健常者のAβ陽性率は7％にすぎませんが，ApoE4を有する健常者の陽性率は60％です。MCI患者では，ApoE4を有しない場合の陽性率は50％，有する場合は今のところ陽性率が100％ですから，影響は歴然です。

　ApoE4と年齢とをプロットしてみると，ApoE4を有しない群では70歳台あたりからAβが沈着してくるようですが，ApoE4を1個有する群では60歳代からAβ陽性者が現れます（図5）。2個有する人は少数ですが，初めからかなり沈着率が高い。米・豪のADNIのデータと合わせて解析すると，ApoE4が1個あることで，11－12年分，Aβ沈着が早まると推測されます。このApoE4は，今後も非常に重要なトピックになってくるのではないかと思っています。

図5　健常者における脳内Aβ蓄積に対するApoE4 の影響（日米豪ADNIデータより）

朝田　ApoE4を有していてもADを発症しない人は，何らかの予防因子をもともと持っている可能性もありますね。

石井　そうですね。米国では既に研究計画が始まっていますが，生活習慣や食品といったライフスタイルなどとも絡めて調べていくと，発症のコントロールに関して新しい知見が得られるかもしれません。

認知症診療のあるべき姿とは

朝田　最後の話題として，今後日本での認知症診療がどうあるべきか，お伺いしたいと思います。

　認知症患者やその家族からは，認知症になっても，今までどおり地域で生活していける社会の構築が，かねてから要望されてきました。ニーズに応え，最近では製薬メーカーによる啓発活動や厚労省による認知症かかりつけ医の養成など，地域での認知症診療の底上げも図られていますが，お二人は現状をどうお感じですか。

下濱　世界一の長寿国である日本では，80－84歳の約15％，85歳以上では30％近くの方が認知症になると言われています。少数の専門医だけではとても対応できません。まずはADを含めた認知症が非常に一般的な疾患であることを周知し，地域の医療機関や開業医の先生方にも，通常の病気と同様に診療してもらうこと。一方で地域住民の方に，専門機関以外にも適切な診断，治療ができる場があると認識してもらうことが必要だと考えています。

石井　同感です。当診療所の「ものわすれ外来」も数か月先まで予約で満杯で，正確な診断を求める気持ちから受診が大規模医療機関や専門機関に偏り，スムーズな診療ができていない感があります。そうした状況に対処するため，各自治体の医師会などでは「もの忘れ相談医」といった認知症対応医の認定制度を設置し，一定の研修を受けた開業医の方々をリスト化，HPなどで公開しています。何か問題があればまずそのリスト内の医師に相談し，その後専門医のいる病院でより高度な診察・検査を受けるという流れができれば理想的だと思います。

下濱　入り口となるかかりつけ医と，中核となる専門機関との役割分担を明確にして，おのおのの機能を十分発揮できるようにする，病診連携の体制作りが重要ということですね。

朝田　つくば市でも医師会を中心に，認知症に関心の高い内科医と，ケアマネジャーや保健師，地域包括支援センター職員の方々とが定期的にミーティングを行っています。そうした場で求められているのは，まずは早期に正確な診断をすること。もう1つは，患者の精神症状や暴言・暴力などでどうしても困ったとき，精神科に"駆け込み寺"となってほしいということです。

　全国には約35万床の精神科病床がありますが，認知症の入院患者はその15％を占め，今や統合失調症に次いで第2位です。精神科医も認知症に正面から向き合わなければならない時期に来ているのですが，"駆け込み寺"として「ドンと来い！」と受け止められる精神科医はほとんどいないのが現状です。むしろ脳神経外科医，老年内科医といった方々が認知症に熱心に取り組まれている印象があります。精神科は，他科からアプローチしにくい面もあるとは思いますが，この状況は改善していかなければなりません。

下濱　内科医には，神経内科も含め，認知症の患者さんに精神症状が出たときの対応に困っている方が多くいます。精神科の先生が"最後の砦"として支えてくださると，安心感が非常に大きいと思います。

朝田　精神科が"駆け込み寺"となれるよう努めていきたいと思います。本日はありがとうございました。

（了）

註1）朝田隆：厚生労働科学研究費補助金，認知症対策総合研究事業「認知症の実態把握に向けた総合的研究」（2010年度）より。全国6か所で65歳以上，合計6000人を無作為抽出し調査を行った。各自治体の有病率は下表のとおり。

下濱俊氏 1981年京大医学部卒。87年同大大学院医学研究科博士課程修了。同年より米国カリフォルニア大サンディエゴ校神経科学部門（Fred H. Gage教授研究室）に留学。91年京大助手，2000年同講師，01年同助教授を経て06年より現職。専門はアルツハイマー病などの認知症疾患および神経変性疾患。神経学的診断法に基づく臨床と，最新の神経科学研究の両面から神経疾患をとらえる「治る神経内科」をモットーとする。

朝田隆氏 1982年東京医歯大医学部卒。同大神経科，山梨医大精神神経科助手などを経て，88年英国オックスフォード大老年科フェロー。89年山梨医大講師，95年国立精神・神経センター武蔵病院精神科医長，2000年同院リハビリテーション部部長。01年より現職。アルツハイマー病を中心に，認知症疾患の基礎と臨床に携わる。『見て診て学ぶ認知症の画像診断 改訂第2版』（永井書店）など編著書多数。

石井賢二氏 1985年京大医学部卒。同年同大医学部神経内科，86年都老人医療センター神経内科を経て，90年より都老研ポジトロン医学研究部門。この間，米国立神経疾患脳卒中研究所に留学。2010年より現職。PETを用いて脳の加齢変化や認知症をはじめとする神経精神疾患の病態理解・早期診断をテーマとした研究を行っている。