【interview】

山口武典氏（国立循環器病センター名誉総長／日本脳卒中協会理事長）に聞く
今あらためて俯瞰する，脳卒中治療の現在・過去・未来

　長らく日本人の死亡・入院原因の上位を占め，国民病と言える脳卒中。2005年，rt-PA（遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アクチベーター）静注療法の認可により新たな局面を迎えた脳卒中治療は，活発な臨床研究によりその後も次々とエビデンスが提示されている。2009年末には『脳卒中ガイドライン』が5年ぶりに改訂され，脳卒中治療の新たなスタンダードの詳細が明らかとなった。しかし最新の治療法を最大限に生かすには，迅速かつシームレスな治療体制の全国規模での構築が不可欠である。そこで本紙では，日本脳卒中協会の理事長として市民への早期受診の啓発活動などを展開し，職種，地域，官民の壁を越えた制度作りの必要性を訴えている山口武典氏にお話を伺った。

念願のrt-PA認可から4年

――昨年末に，日本脳卒中学会ほか5学会による「脳卒中ガイドライン2009」が発行されました。改訂のポイントはやはり，rt-PA静注療法が「強く推奨される」と記載され，有効性が明確に示されたことでしょうか。

山口　ええ。これまでの経緯を考えると感慨深いですね。

　実は，世界初のrt-PAの本格的な臨床試験は1990－93年にかけて日本で行われているんです。しかし特許権の問題で研究開発がストップし，そこから10年近く足踏み状態が続いてしまいました。

　米国ではrt-PA（アルテプラーゼ）が96年に認可され，カナダや欧州でも次々に承認されていくなか，「このままでは日本の脳卒中治療の発展が大幅に遅れてしまう」と製薬会社に働きかけを続けた結果，2002年に日本でのrt-PAの治験開始にまでこぎつけました。時間と費用を抑えるため100例に限ったオープントライアルでしたが，開始前に設定した前提条件をすべてクリアし，米国の治験に近い結果が出ました。2004年版の脳卒中ガイドラインでは，まだ未承認ながら今後への期待を込め，rt-PAは「推奨グレードA」とされています。

　その後ようやく，日本でもrt-PAが保険適用となったのです。忘れもしない，2005年10月11日のことです。

――認可後は，rt-PAの普及と適正使用のため，多くの取り組みをされてきました。

山口　はい。rt-PAの発売と同時に，脳卒中学会の学会誌に詳細な治療指針^1）を掲載しました。また，各都道府県での適正使用講習会の開催は2008年9月までに180回以上を数え，技術の浸透に役立っています。2008年の診療報酬改定で超急性期脳卒中加算が設定された際には，rt-PAの投与を行う医師がこの講習会を受講していることが，加算条件の1つとされました。

――現在，日本でのrt-PA治療はどのような状況でしょうか。

山口　非常にラフな計算ですが，1年間の脳卒中発症数が20数万例で，その7割が脳梗塞だとすると，rt-PAによる治療を受けているのはその2％程度です。少なくとも10％程度を目標にしなければいけないと思います。

　最近の調査結果^2）では，認可後3年目でrt-PA治療を1例も実施していない地域が二次医療圏単位だと67あり，全体の19％に上っています（図1）。都道府県ごとの集計では，満65歳以上の人口10万人あたりの使用件数で約4倍の開きがあることも確認されています。一概には言えませんが，地域間格差がまだあることも否めません。

図1　二次医療圏別の使用症例数の推移（65歳以上人口10万人当たり症例数別の医療圏数）。

グラフは単年ごとの集計であり，3年間を通じて使用症例数が0なのは47医療圏（文献2より転載）

時間の壁を乗り越えるために

――rt-PAの使用条件である「発症3時間以内」が，やはり壁になっているのでしょうか。

山口　そうですね。診察，CT撮像，患者さんへのインフォームドコンセントと，来院からrt-PA治療の施行までに約1時間はかかりますから，実質的には発症後，2時間以内に搬送されなければいけません。

　また，時間制限には間に合っても，適用基準に合致せず投与できない場合もあります。循環器病センターのデータでは，症状が出て3時間以内に来院した患者さんのうち，rt-PAが適用になったのは30％程度でした。脳出血やくも膜下出血であったり，出血性素因がある方，肝機能や糖尿病が悪化している方，抗凝固薬を使っている方などには使えませんから，そのトリアージを迅速に行うことも必要だと思います。

――ここ数年，発症から3時間以上経ってもrt-PAが適用できるのではないかという議論もあります。

山口　ええ。欧米基準の0.9mg／kgでの臨床試験結果によるものですが（日本での投与基準は0.6mg／kg），米国心臓協会・同脳卒中部門（AHA／ASA）は既に，この試験の基準を満たす症例で，発症から3－4.5時間までrt-PAの投与が可能と推奨しています。さらに，発症後9時間まで使える可能性のあるデスモテプラーゼというrt-PA製剤もあり，海外では既に2つの試験が進行中です（DIAS-3，DIAS-4）。日本でも，この3月から二重盲検試験を行うことが決まっています。良好な結果が示されれば，患者さんにとって福音になります。

　ただいずれにせよ，治療は早ければ早いほどよいのは確かです。現状では，3時間の制限をどれだけスムーズにクリアできるか，というところからまず考えるべきでしょうね。

――今後，rt-PAの治療実績をさらに伸ばし，地域ごとの格差を縮小していくために何が必要でしょうか。

山口　まず大切なのは，一般市民の方々への啓発です。脳卒中協会では，「脳卒中を疑ったらすぐに救急車を呼ぶ」ことを，ポスターやテレビCMなどで訴えています。

　もう1つ重要なのは，かけつけた救急隊員が，脳卒中だという適切な判断が下せること，そしてrt-PA治療ができる病院に迅速に搬送できることです。

―― 救急隊への教育と，rt-PAを適切に使える病院の情報をオープンにすることが同時に求められているのですね。

山口　そうです。さらに搬送先の病院は24時間365日対応で，ストローク・ユニットを設置してチームで治療にあたる。あるいは地域の病院で連携し，曜日や時間ごとに担当を決めて患者さんを受け入れる。市民への啓発，救急隊への教育と情報開示，病院の受け入れ態勢の整備，この3つが鍵になります。

TIA＝「脳卒中が迫っている」

――今回のガイドラインではもう1つ，TIA（一過性脳虚血発作）の脳梗塞発症リスクが強調され，「治療を直ちに開始しなくてはならない」と，早期介入の重要性が示されていますね。

山口　TIAは本来，脳卒中発作が切迫している状態，切迫発作ととらえるべきなのです。私は以前から，TIA患者の3割程度は近い将来脳卒中を起こすということを強調してきました。しかし実際は「発作が消えたからもう大丈夫」と放置されることも多くあり，その危険性について，日本の医療界の認識がまだ不十分であるように思います。

――TIAの危険性を示すデータとしては，どんなものがあるのでしょうか。山口　TIA発症後90日以内に脳卒中を発症するリスクは15－20％という，海外でのメタ解析が2007年に示されています^3）。さらに02－07年にかけ，英国で「EXPRESS試験」が行われました。TIA・軽症脳卒中患者に対して，(1)まず家庭医の診察を受け，平均20日後に薬物治療を始めた場合と，(2)すぐに専門医を受診し，平均1日後に薬物治療を開始した場合とをそれぞれ300例前後，2年間かけて調べたのです。すると，TIA後90日以内の重度の脳卒中発症率が，(1)の10.3％に対し(2)では2.1％と著明な差が出ました^4，5）。TIAが脳卒中の予備軍であり，できるだけ早期の治療が必要なことが明示されているのです。

　欧米では，食生活に起因した高度の動脈硬化が起こりやすく，頸部動脈硬化に起因するTIAも多いため，早期治療の気運がこの2，3年で非常に高まっています。日本でも食生活の欧米化は著しく，動脈硬化性疾患も確実に増えていますので，これからTIAが増加することは十分考えられます。

　高血圧や糖尿病，さらに心房細動，脂質異常症などハイリスク群にも目を配り，健康診断や日常診療の場から，啓発を行う必要があると感じています。

――その意味で，かかりつけ医，地域の開業医の方々に，脳卒中への認識をより深めてもらうことも大切なのではないでしょうか。

山口　ええ。発症予防のみならず，再発予防においてもそれは言えますね。脳卒中協会で以前アンケート調査を行ったところ，3人に1人が再発予防薬を一生服用しなければならないことを理解しておらず，4人に1人が自己判断で薬剤の服用を中止しているという結果が出ました。知識不足からくるこうしたリスクを低減するための脳卒中患者や患者予備軍の教育には，地域に密着した診療を行っている医師の方々の役割が大きいと思います。

法制化で制度的対応を

――国内の隅々にまで脳卒中の知識が浸透し治療体制が確立されるために，法律制定の必要性を訴え，準備を進めていらっしゃいますね。

山口　2008年に脳卒中協会内で脳卒中対策検討特別委員会を設置，脳卒中対策基本法の要綱案を作成し，09年6月に公表しました（図2）。10月には，脳卒中協会を含め11の学術・職能団体が集まり，脳卒中対策立法化推進協議会を設立しています。

図2　脳卒中対策基本法（案）の基本理念

――基本法ができると，脳卒中への対応はどう変わるのでしょうか。

山口　今，一般市民の方々に脳卒中について知ってもらうためにはボランティア的な活動を行うしか方法がありませんが，それには限界があります。法律ができれば，自治体主導で幅広く持続的な啓発活動や患者教育を行えます。

　また，省庁や地域の壁を取り払った制度的な対応も可能になります。現在救急隊は総務省消防庁，病院と医師は厚生労働省，医学教育は文部科学省と振り分けられていますが，医療界全体で脳卒中に立ち向かうには，行政の縦割りにとらわれない教育や情報統括が必要です。

　救急隊への教育はもちろんですが，医学部での脳卒中教育も大学によって充実度にかなり差がある状況ですので，均質化を図らねばなりません。

――国レベルで，診療や研究の質の底上げを行うということですね。

山口　はい。現状では，ヘリコプターを使ってもrt-PAの時間制限に間に合わない離島も存在しています。そうした地域を救う遠隔医療も，法制化で整備が進むと思います。

　さらに，病院ごとの脳卒中医療の質を評価できる体制を，将来的なライセンス制も視野に入れつつ，全国規模で作りたいと考えています。

　そのために，発症状況，搬送状況や治療転帰などの情報を一括管理して，今後の脳卒中医療のレベルアップに生かすことも重要です。現在は脳卒中協会にデータバンク部門（責任者：島根大・小林祥泰氏）をつくって発症登録を行っていますが，個人情報保護や登録後のフォローアップなどの面でも，法律ができればさらにスムーズなデータベース構築が可能になります。

――長いスパンで見ると，医療経済へのメリットも考えられるでしょうか。

山口　現在重度の要介護認定を受ける原因の約4割を脳卒中が占め，疾患別の入院期間も最長です。早期治療により，リハビリや長期入院にかかる医療費は削減できると考えられます。それに寝たきりの患者さんが減り，元気に動ける人が増えれば，社会全体の活性化にもつながると思いますよ。

国民的疾患に目を向けて

――先生は，50年近く脳卒中とともに歩んでこられていますね。

山口　振り返ってみるとそうですね。今は3位ですが，1951年から30年あまり，脳卒中は日本人の死因の第1位でした。しかし私が医師になったころには，日本で脳卒中を専門にしようという人は極めて少なかったです。脳卒中はラテン語でアポプレキシー（Apoplexia）と言いますが，「あの人はアポッた」でひとくくりにしてしまうような状況で，今思うと梗塞か出血かもきちんと判断できていませんでしたね。

　当時の死亡診断書の統計では，日本での脳卒中による死亡のうち70％以上が脳出血で，他国の統計と比べ突出して出血が多かったのですが，あるとき米国の研究者に，その原因は日本の診断レベルが低いことにあると言われ，誤診の多さを指摘されました。九大の勝木司馬之助教授（当時）が，その真相解明のためには真の意味の疫学調査が必要であることを痛感され，それが一連の久山町研究のきっかけとなりました。ちょうど，私が勝木先生のもとに入局した1961年のことです。

　結局，研究を始めて5年後までのデータで，脳出血と脳梗塞の死亡がほぼ同数となり，それまでの死亡診断書に基づく統計が必ずしも正しくなかったことが判明しました。

――循環器病センターが設立されてから，やはり変化があったのでしょうか。

山口　設立当初はやはり脳卒中より心疾患がメインで，初めはCTもない状態でしたね。ただ，当時はまだ抗凝固薬があまり使われておらず，心房細動の患者さんがよく脳卒中を起こしていました。心臓内科からそうした患者さんがしばしば運び込まれてきたので，とにかく勉強して，対応する必要がありました。そのうちまとまった臨床データも出始め，レジデントも全国から集まるようになったのです。

　循環器病センター出身者を含め，脳卒中に一生懸命取り組む医師が全国に少しずつ増えてきていること。そしてCTからMRI・MRA,さらにはrt-PAと，医療機器や薬剤が大きく進歩して脳卒中の病態が解明されるとともに，治療の道筋が示されるようになってきたこと。それらが積み重なり，脳卒中は今，ずいぶん注目を浴びる存在になってきたと感じます。

――国民的疾患として，さらに治療の裾野を広げていく必要がありますね。

山口　脳卒中は，発症時の迅速な治療が求められるとともに，回復までの道のりも長く，患者さんだけでなく医師や病院にも負担の大きい疾患です。しかし，だからこそより多くの医師に取り組んでほしい疾患でもあるのです。

　脳卒中症例のうちの約80％は内科的疾患ととらえられると思いますが，日本では脳神経外科の医師のほうが脳卒中への取り組みが熱心で，内科医は一歩引いてしまっているように感じます。私が望むのは，内科系の医師も脳卒中にもっともっと興味を持って，急性期でも正面から向かっていってほしいということです。血管撮影や，カテーテル治療の修練も積んで，脳卒中の現場で頑張ってくれる人が増えることを期待しています。

――ありがとうございました。

（了）

文献
1）日本脳卒中学会医療向上・社会保険委員会rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針部会メンバー．アルテプラーゼによる血栓溶解療法の指針．脳卒中．2005；27（2）：327-53.
2）端和夫ほか．我が国における脳梗塞rt-PA（アルテプラーゼ）靜注療法の普及――日本脳卒中学会脳卒中医療向上・社会保険委員会適正使用部会の取り組みと成果．脳卒中．2010；32（1）：1-11.
3）Wu CM, et al. Early risk of stroke after transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007 ; 167（22）: 2417-22.
4）Rothwell PM, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke （EXPRESS study）: a prospective population-based sequential comparison. Lancet. 2007 ; 370（9596）: 1432-42.
5）Luengo-Fernandez R, et al. Effect of urgent treatment for transient ischaemic attack and minor stroke on disability and hospital costs （EXPRESS study）: a prospective population-based sequential comparison. Lancet Neurol. 2009 ; 8（3）: 235-43.

山口武典氏 1960年九大医学部卒，61年九大内科学第2講座入局。68－70年米国メイヨー・クリニック留学。九大医学部講師を経て，77年国立循環器病センター内科・脳血管部門主任医長。部長，副院長を経て，97年病院長，2000年には総長に就任。01年より名誉総長。この間，国際脳卒中学会（International Stroke Society）Secretary, Vice-president, Presidentを務める。編書に，『脳卒中ことはじめ』（医学書院），『よくわかる脳卒中のすべて』（永井書店）など。