【座談会】 理想の“くすり”をめざして ――薬物療法の20年を振り返る

北原光夫氏（慶應義塾大学病院・病院経営　業務担当執行役員）＝司会 越前宏俊氏（明治薬科大学薬物治療学教授） 上野文昭氏（大船中央病院特別顧問） 江口研二氏（帝京大学医学部内科学講座教授（腫瘍内科））

　人類はさまざまな疾患に立ち向かい，その結果多くの薬剤が開発されてきた。医薬品自体も天然物から発見されたものから，人体の機能や疾患の病因・病態の解明とともに開発された生理活性物質や分子標的薬へと進化を遂げ，人々の命を守る薬剤の重要性はますます高まっている。

　本紙では，医学書院発行の『治療薬マニュアル』が今年，2010年で発刊20周年を迎えるのを記念して，薬物療法を考える座談会を企画した。最近20年の薬物療法の変遷を振り返るとともに，理想の“くすり”をめざした薬物療法の未来を展望したい。

北原　まず，この20年間の薬剤・薬物療法の進歩についてお話しください。

越前　私は専門の臨床薬理学の立場からお話しします。これまでの20年は，薬物の応答性の個人差要因が遺伝子レベルで解明された時代と言えます。1980年代に薬物の体内動態に関係する機能分子，特に薬物代謝酵素が次々と同定された結果，その遺伝多型が薬物応答性に大きく関与することが発見されました。

　さらに，90年代からは薬物の標的分子である受容体や酵素などの遺伝多型による，応答性の個人差への関連も解明され，その後のゲノム薬理学（ファーマコゲノミクス）の情報を利用した薬物投与量の個別化への発展につながっています。現在では，ゲノム薬理学の情報が応答性の個人差要因の観点から薬剤の添付文書に記載されるようになってきました。

　創薬のストラテジーも大きく変化しました。新薬開発は，それまで疾患病態の分子モデルやモデル動物を対象とし，天然物などの多数の候補化合物から検索を行う，ある意味“Serendipity”に依存したスクリーニングを行う手法をとっていました。そこから抗HIV薬のプロテアーゼ阻害薬のように，創薬標的となる分子の構造を事前に想定し，リード化合物を合成創薬する手法に変化してきました。

上野　私は薬を使う臨床医の立場から，薬物療法の変遷を述べます。この20年間，医学は大きく進歩し，さまざまな疾患の病因・病態の解明に伴い，それらを標的とする薬剤が次々に開発されてきました。それ以前にも，感染症では原因となる病原体に対する治療が行われていましたが，他領域でも病因・病態の解明につれて効果的な薬剤が登場してきたと感じています。

　また，カナダのGordon Guyattらが1991年に提唱したEBMの概念が薬物療法に導入されたことも，この20年の進歩から外すことができません。日本では，浸透するのに時間がかかりましたが，2000年ごろから治療における「エビデンス」が意識されるようになりました。

抗癌剤の進歩を振り返る

北原　近年は，エビデンスに従って薬剤を使うことが重視されていますが，それが特に求められている分野の一つに抗癌剤があります。江口先生，抗癌剤の進歩についてお話しください。

江口　この20年間の最も大きな進歩は，固形癌に対する抗癌剤の種類が大幅に増えたことです。歴史を振り返ると，固形癌の薬物療法は1950年代に始まり，メトトレキサートや5-FU，シクロホスファミドなどが第一世代となります。以前の固形癌の抗癌剤治療はよくSKK（種類が少ない・きつい・効かない）と言われていました。このような時代背景のなか，ブレークスルーとなったのは70年代後半に登場したシスプラチンなどの白金化合物です。白金化合物は，白金電極で細菌が育ちにくいという偶然の発見から抗癌剤として開発され，いろいろな固形癌でその腫瘍縮小効果や延命効果が証明されました。一方，腎障害などがあったため，いかに副作用を少なくするかが70年代後半から80年代の癌薬物療法の大きな部分を占めていました。

　その後，90年代になるとタキサン系化合物やイリノテカンといった第三世代の薬剤が一気に登場，また2000年代には分子標的薬の開発が盛んになり，現在に至っています。

越前　新しい作用機序の抗癌剤が数多く誕生した20年でしたね。 それまでの作用機序はDNAの複製阻害やそれに関連する酵素の阻害が主体でしたが，癌の増殖シグナル伝達をピンポイントで阻害する多くの分子標的薬が誕生しています。

江口　抗癌剤の副作用に対する支持療法も大きく進歩しました。制吐剤の開発では，特に5-HT3受容体拮抗薬（セロトニン拮抗薬）がブレークスルーとなり，催吐作用をかなり抑制できるようになりました。最近もアプレピタントといったNK1受容体拮抗薬が承認され，遅発性の高度催吐性抗癌剤を使用する際の悪心・嘔吐の抑制に非常に役に立っています。

越前　そうですね。副作用を軽減したり，予防したりするための道具立てがどんどん登場してきましたね。

上野　その結果，癌の薬物療法の枠組みも変わってきました。かつては臓器別の専門医，つまり消化器内科医や消化器外科医などがオンコロジーも担当していたわけですが，現在では腫瘍内科や腫瘍内科医がはっきり認識されるようになったと思います。

北原　薬に多様性が生まれてきたことから，腫瘍内科医が必要となりました。いわば以前は片手間で行われていた化学療法が，系統立てて行われるようになってきたというのは大きな変化ですね。

　私は感染症も専門としてきましたが，抗菌薬と微生物の耐性とは，この20年間いたちごっこが続いています。1980年代初めに，欧米で相次いでMRSAが見つかり，すぐに日本にも上陸してきました。また，ほぼ同時期にHIVが世界中に蔓延したこともあり，感染症の治療は見直されてきました。耐性菌が出てきた当初は，とにかく強力でブロードな抗菌薬で治療が行われたのですが，使用すればするほど耐性菌が増えることが判明し，感染症に対する若手医師の考え方も変わってきました。現在では，原因菌を限定して，なるべく有効範囲の狭い抗菌薬で治療する方向になってきています。

　このほか，抗ウイルス薬もHIV研究の進展を中心に大きく発展しました。一方，強力な化学療法や免疫抑制剤の使用で深部臓器真菌症が増えています。以前はアムホテリシンBに頼っていた真菌症治療にトリアゾール系，キャンディン系が加わったことは大きな進歩です。

■日本の臨床医の発想が根本から変わった

北原　近年のエポックメイキングな薬剤には，どのようなものがありましたか。

上野　少し前になりますが，私の専門の消化器領域では，ウイルス肝炎の治療を激変させたインターフェロン製剤が非常に印象的でした。この薬剤は治療効果もさることながら，日本の肝炎治療に携わる医師の考え方を一変させたことを強調したいと思います。それまで日本では，肝機能検査値の改善だけを追いかけた薬物治療が行われていました。当時私は，米国留学から帰国したところだったのですが，海外と全く異なる肝炎治療を目の当たりにして，「いったいこの治療は何なのか」と愕然としたことがあります。

　それがインターフェロンによって，肝炎治療の真のエンドポイントであるウイルスの駆除・疾患の治癒が得られるとわかり，代用エンドポイントではなく真のエンドポイントを求める治療薬が重視されるようになりました。

越前　抗菌作用や抗腫瘍作用で「夢の新薬」と言われた当時を思い出します。インターフェロン製剤はウイルスの自然免疫機構や抗ウイルス機構の研究から生まれましたが，やはり病態の解明の過程から出てきた薬剤ですね。

　このほか消化器領域では，プロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2受容体遮断薬が消化性潰瘍の治療を一変させました。難治性で，外科的手術が必要な潰瘍患者は激減しましたね。

上野　関節リウマチや炎症性腸疾患などの治療薬であるインフリキシマブなどの生物学的製剤も非常に画期的でした。これも病因・病態の解明と並行して，表現形である炎症の抑制という治療法から，もう少し本質的な治療へと変わりました。

北原　血液疾患の分野では，前の話題にも出ました分子標的薬のイマチニブやリツキシマブの出現で，治療効果が際立って良くなった点が素晴らしい進歩でした。それまで慢性骨髄性白血病は，どのような治療を行っても3－4年で亡くなっていたのですが，イマチニブの登場によりその期間をはるかに超えて生存する症例が増えています。

上野　循環器領域の薬剤について言えば，ブロックバスター薬と呼ばれる大型薬剤がいくつも誕生しました。世界の裕福な国では循環器疾患が多いのである意味当然かもしれませんが，一方で製薬企業も利益につながる循環器分野に力を入れていると思います。実際，降圧薬や脂質異常症治療薬では，製薬企業主導の臨床研究から得られたエビデンスが，処方にもある程度影響していると考えられます。

北原　循環器領域は，頻度が高い疾患が多いため，大規模試験が行いやすいということもありますね。

　代謝・内分泌の分野では経口糖尿病薬の種類の増加とメトホルミンの見直しがありました。また，昨年から使用できるようになったインクレチン関連薬は低血糖の危険性が少なく，インスリン分泌効果があります。インスリン自体もバイアルから抜かなくてよいペン型が普及し，現在は使い捨てタイプが主流です。骨粗鬆症には米国のエビデンスからビスホスホネートが使われるようになりましたが，毎日から週1回の服用となったことはコンプライアンスの面から画期的です。ビスホスホネートは，オンコロジカルエマージェンシーと呼ばれる高カルシウム血症にも大きな役割を果たしていますね。

上野　循環器・内分泌領域の話が出て一つ思い当たるのですが，われわれは欧米や日本など，裕福な国の話ばかりをしています。しかし，本当に世界が必要としている薬剤は，もっと違うものなのではないでしょうか。

北原　確かにそうですね。HIVの治療薬が，経済的貧困な発展途上国では必要な人まで届かないこともその1つの証拠ですし，何年か前にある国で医療活動を行っていた知り合いの内科医は，感染性下痢の抗菌薬はメトロニダゾールのみでほかは一切ないと言っていました。

越前　WHOが費用対効果を考えて，1977年に“WHO Model Lists of Essential Drugs”を提案しましたが，2年ごとに改訂され現在16版となっています。その思想に立って，必須な薬物はどれかということをもう一度見直す必要がありますね。

画期的新薬に潜む医療費高騰

越前　いろいろな新薬が誕生した結果，薬価や治療費も変わってきました。従来では想像もできないほど高価な薬剤も見かけます。特に抗癌剤の領域でこの問題が顕著ではないでしょうか。

江口　生物学的製剤は特に高価で，1か月に薬価だけで何十万円もかかります。

越前　昨年“New England Journal of Medicine”誌でも，大腸癌に対して5-FUを中心としたレジメンで治療していた1980年代と比較し，現在の最新治療では医療費があまりに高価になったのではないかとの議論がありました。

北原　そうですね。イマチニブは慢性骨髄性白血病に非常によく効くのですが，私の診ていたある患者さんはやはり医療費が高くて払えないということで，以前から使われていたブスルファンに変更しました。

上野　確かに薬は高価になりましたが，一方でそういった批判に応えるための臨床研究も進んでいます。例えば，クローン病におけるインフリキシマブ療法では，早期からインフリキシマブを使用した場合と少しずつステップアップした場合とで，どちらが医療費が安いかを調べ，早期に導入したほうが結局は医療費節減につながるという報告もあります。しかし，この結果を一般化するには注意が必要です。

江口　抗癌剤の場合，最近，ある抗癌剤が耐性になってもそれを使い続ける維持療法という手法があります。トラスツズマブなどの分子標的薬で行われ，併用療法で一連のレジメンに耐性となった場合でもその分子標的薬だけは投与を続けるという臨床試験が行われています。その結果，維持療法が標準治療となる方向です。ただ，いつまで使い続けるのかという点は解決されていないため，やはり医療経済的な考察を国家レベルで行う必要があると思います。

越前　新薬の薬価決定の方法論を，今少し考え直す必要があるのかもしれませんね。

薬物療法の未来を考える

北原　薬物療法の将来像については，どのようにお考えでしょうか。

江口　現在の抗癌剤には，エビデンス確立の手段に課題があります。新薬は次々に誕生してきていますが，今日の多くの治験はグローバルで行われ，多国籍・多施設かつアウトカムも10年といった大規模な治験が行われています。このような環境のなか，日本人に多い消化器癌などの治験では日本のプレゼンスも発揮できているのですが，欧米に多い癌種などでは参加もできず，日本人でのエビデンスがなかなか得られないということが起きています。ですので，医療者は製薬企業の戦略にどのように協力していくかを今一度考える必要があると思います。

　一方，多施設共同試験の質も大きく向上し，国内でもいくつかのグループが作られてきました。ただ，海外と互角に臨床研究を行っていくためには，研究費も不十分ですし，研究を支えるCRC（治験コーディネーター）や生物統計家なども不足していますので，早急に世界に伍する体制を整えていく必要があります。アジアでも日本より臨床試験の体制が整ってきている国がありますので，他のアジア各国と行う国際共同治験も増えつつあります。日本にとっては，まさに踏ん張りどころです。患者さんの視点からも，固形癌に対する有効な薬剤の選択の幅が広がること，そして有効薬剤の選別方法を確立させることが大きく期待されています。

北原　上野先生，いかがですか。

上野　繰り返しになりますが，病因・病態の解明に尽きると思います。消化器領域では，既に解明された疾患に対する治療薬はほぼ出そろっていますが，まだ解明できていない炎症性腸疾患や過敏性腸症候群などの薬剤は，理想的なものがありません。病因・病態の解明から画期的な薬剤が生まれてくると信じています。

北原　感染症では，これからは治療から一歩進んだ「予防」という観点を考える必要があります。日本ではワクチンに対する理解が，国民・医療者ともに不十分ですので，ワクチンがあまり使われていません。最近の例ですが，簡単に取り寄せられた肺炎球菌ワクチンが，新型インフルエンザが肺炎を引き起こすというパニックからどんどん使われてしまい，接種の必要がある高齢者にまわらない事態が起きてしまいました。また，ようやくHibワクチンが承認され小児の髄膜炎や敗血症を予防できるようになってきましたが，欧米に比べるとワクチンの種類はまだ少ない状況です。基礎・臨床研究をよりいっそう進め，新しい有効なワクチンを作っていく必要があります。

　既にあるワクチンですらきちんと接種されていないため，日本は「麻疹の輸出国」といった汚名すら着せられています。この部分は，今後変えていかなければなりません。

江口　変えるためには何が必要でしょうか。

北原　やはり国を挙げてキャンペーンを展開し，小児科医・内科医がワクチンの重要性を理解して母親に適切な教育を行うことが必要になると思います。例えば，麻疹ワクチンを接種せずに麻疹にかかって亜急性硬化性全脳炎になると致命的ですが，これは約10万人に1－2人の割合でみられます。一方，麻疹ワクチンの副作用でこの脳炎になる頻度は極端に低いのです。それだけでもワクチンの有効性は歴然としています。

上野　B型肝炎ワクチンは効果的に用いられた結果，母子の垂直感染が事実上根絶しましたね。

北原　確かにそうなのですが，米国ではすべての新生児にB型肝炎ワクチンを接種します。日本では，キャリアの母親から生まれた新生児のみに接種しますが，有効率を考えるとやはり米国のほうがずっと進んでいます。

江口　新型インフルエンザワクチン騒動の反省から，予防接種に関する国の方針を決める臨床現場に精通する専門家を含めた「常設諮問委員会」の設置を勧める意見が多く出されているようですね。

北原　ぜひ，そうなってほしいと思います。“Annals of Internal Medicine”誌に毎年1月に掲載されるワクチンのアップデートで，昨年，喫煙者全員に対する肺炎球菌ワクチン接種の推奨が報告されました。これは，喫煙者は肺炎にかかりやすいというエビデンスが出たからですが，ワクチン行政にもエビデンスが求められる時代になったと考えています。

チームで行う薬物療法

越前　多くの新薬とそれらが生み出すエビデンスにより，この『治療薬マニュアル』も20年前に比べて厚さは約2倍，実質的な情報量は3－4倍になりました。今後は，このような医薬品情報をいかに効率的かつ正確にエンドユーザーである臨床医に届けていくかを考える必要があります。一方，情報の受け手である医師も人間ですので，情報処理の限界もあるように思います。

上野　確かに医師は薬物治療以外にも覚えなければならないことがたくさんあり，すべての情報を身に付けていくのは難しい状況にありますね。だからこそ薬剤師が存在していると私は考えています。私は10年以上前に大学から現在の病院に赴任しましたが，当時既に全病棟に薬剤師が配属され，現在では特殊外来の専属薬剤師や専門薬剤師が活躍しており，非常にありがたいと思っています。

越前　薬剤師養成課程も6年制となり，医師の説明責任が重視され，ますます多忙になっているときに，医師と薬物療法に関するパートナーになれるような薬剤師を輩出できる環境が整いつつあります。2年後からは6年制課程の薬剤師が社会に出ますので，ますますその力を医療に活かせるようになると思います。

北原　腫瘍内科ではオンコロジーナースの役割が重要になっていますね。

江口　もはや治療を行う上での“主役”と言えます。オンコロジーナースは化学療法の専門家として外来患者に接しますが，安全性も含め，化学療法を行う上での専門的知識を十分に備えているので，研修医の指導にも大変貢献しています。

　癌領域では近年，病院だけにとどまらず，地域における在宅療養を含めた癌患者の療養支援が重要視されています。麻薬を扱う調剤薬局の薬剤師の増員なども含め，さまざまな職種の人がおのおのの役割を分担して，一丸となって癌患者の療養をバックアップする体制が整備されつつあります。オンコロジーナースももちろんですが，癌医療の専門資格を持った薬剤師の活躍がますます期待されています。

エビデンスを上手に活用する薬物療法を

北原　最後に，若手医師へのメッセージをお願いいたします。

江口　抗癌剤の作用機序を分子生物学的に解明し，それを臨床応用するためのトランスレーショナルリサーチが，今後はさらに増えると思います。また，癌領域では薬物相互作用や人種差などの研究に必要なゲノム薬理学の知見が次々に集積されています。臨床腫瘍学の分野は非常に新しくかつ面白いので，ぜひ若い先生方にチャレンジしてほしいと思います。

上野　私はまず，「あまり多くの薬を覚えるな」ということを伝えたいと思います。自分の診療で用いるための良い薬を見つけ，まさに自家薬籠中のものとしてください。一方，薬は日進月歩ですので，有用な新薬や知らない薬も出てきます。その際には薬剤師に頼ったり，書籍などで薬を調べたりすると良いでしょう。

　また，薬を使う際の「効果のエンドポイント」を覚えてください。よく，「胃潰瘍の薬」や「肝炎の薬」などと言われますが，実際にはそのような薬はありません。胃潰瘍の何を良くするのか，また肝炎のどこに効果があるのかといった臨床試験のエンドポイントが必ずありますので，それをしっかり覚えないと漠然とした薬物療法になります。

　もう一つ，エビデンスが薬物治療では重視されていますが，それにとらわれすぎないことが重要だと伝えたいと思います。目の前の患者さんにその薬が本当に役立つかが，いちばん大切なことです。EBMの初心者ほど何も考えずエビデンスを振りかざしますが，それをEBM上級者は「エビがため」と言って戒めています。

北原　私からは，薬は“諸刃の剣”だということを伝えたいと思います。リウマチ治療を変えたインフリキシマブは結核を誘発する危険性がありますし，抗癌剤は免疫機能を低下させます。ステロイドにも光と影がありますので，必ず作用と副作用をしっかり確認して使用してください。

　薬を使う上で，私が米国で教わったことに，「薬は効いていれば変えるな」と「最小限の薬で効果を出せ」ということがあります。何でも効きそうな薬を投与すればいいというわけではありませんので，このこともしっかりと肝に銘じてください。

越前　本当に先生方のおっしゃるとおりだと思います。大規模臨床試験でエビデンスが生み出され，集団の平均値に対する治療方針が作られ，それが「標準治療」とされますが，目の前の患者さんは必ずしも平均ではありません。ですので，「エビがため」にならないように応答性の個人差を支配する要因を頭に入れ，患者さんの反応で対応できる柔軟な思考力を身に付けてほしいと思います。

北原　ありがとうございました。

（了）

北原光夫氏 1967年慶大医学部卒。ハーバード大ディコネス病院（現ベス・イスラエル・ディコネス・メディカルセンター），セントルイス ワシントン大を経て，78年ユタ州立大助教授。帰国後，東京都済生会中央病院副院長，同会向島病院院長を経て2007年より現職。米国内科専門医・腫瘍学専門医。専門は血液学，感染症学。日米の豊富な臨床経験を活かし，臨床および医学教育に貢献する。『今日の治療指針』，『内科医の薬100』（ともに医学書院）など編著書多数。

越前宏俊氏 1978年北大医学部卒。同年国立国際医療センター内科研修医，80－83年米国コロラド大臨床薬理フェロー，83－84年ドイツ・ボン大内科フェロー，以後国立国際医療センター消化器科，国立健康栄養研究所，北里大医学部を経て，95年より現職。専門は臨床薬理学。編著に『薬物治療学』，『図解薬理学』（ともに医学書院）などがある。現在は薬物治療に責任の持てる薬剤師教育の確立に取り組んでいる。

上野文昭氏 1973年慶大医学部卒。テューレーン大にて卒後研修課程を修了し，米国内科専門医資格取得。東海大医学部内科などを経て，2004年より現職。厚労省研究班，日本消化器病学会で炎症性腸疾患診療ガイドライン作成責任者を務める。多くの大腸内視鏡前処置薬や炎症性腸疾患治療薬の開発において医学専門家や評価委員として関与。『内科医の薬100』，『日本のコロノスコピー』（ともに医学書院）など編著書多数。

江口研二氏 1973年慶大医学部卒。国立がんセンター病院レジデント，同内科，国立病院四国がんセンター副院長などを経て，2002年東海大医学部教授。08年より現職。1996年に創設された日本緩和医療学会では，2004年より理事長を務めている。専門は固形癌の薬物療法と緩和医療。現在，全国医科大学腫瘍内科連携協議会顧問も務める。編著に『EBM呼吸器疾患の治療』（中外医学社）などがある。