論文解釈のピットフォール

【第7回】
臨床試験の“高血圧患者”は，あなたの外来の患者さんと同じ？2

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

なぜ臨床試験は「短期間」に「長期予後」を評価するのか？

　臨床試験に関する質問で多いのが，「5年ほどの試験で薬剤や治療法を評価することが適切かどうか」ということです。実際10年以上同じ患者をみている医師も多いですから，なんとなく釈然としませんね。

　本当は10年，20年と観察を続けなければならないのですが，そのような試験はほとんどありません。理由はいろいろありますが，ひとつには臨床試験には莫大な資金と労力がかかることが挙げられます。まず，文科省や厚労省の公的な研究費で現在の臨床試験にかかる費用をすべてまかなうことは困難です。そもそも長期間にわたって多くの患者を観察し，経過を追うことは大変なことですが，それに加えて以前に比べ，臨床試験に関する規制が厳しくなっています。この規制は被験者の保護を第一の目的にしているので，もちろん歓迎すべきことです。

　さらに，新薬の承認のためには科学的に厳密な評価が必要ですから，そのための規制も発達してきました。臨床試験は実験室で理想的な状況をセットアップして行う実験とは違うので，規制を守り，ある程度の水準の結果を得るためには大変な労力を要します。日本では，現時点では承認申請のための治験のみ規制（省令GCP）が適用されますが，欧米では医師主導型を含むすべての医薬品，医療機器の臨床試験が対象になります。例えば，英国ではこれまで製薬会社主導ではない，公的な資金による研究者・医師主導型臨床試験（Academic Clinical Trial）で多くの貢献をしてきました。しかし2004年から，EU内ではEuropean Clinical Trials Directive（EU臨床試験指令）により，治験，治験以外，研究者・医師主導型， 製薬会社主導型の区別なく規制がかかることになりました。これまでよりも大変な労力，資金が必要になり，“death of academic clinical trial”と嘆く研究者もいるようです（文献1）。結局乱暴な言い方をしてしまえば，お金がかかるので短く切り上げるしかないのです。

　もうひとつ，長期間の試験が特殊なものを除いて成立しないのは，試験薬を含めた治療の変遷が発生するからです。10年間かけて試験を行ってもほかの治療がリスクを下げることが判明したり，試験薬そのものが長時間作用型の薬剤などの開発で使用されなくなる場合があります。例えばHOPE研究は，血圧に関係なくACE阻害薬を使用することが冠動脈ハイリスク患者の予後を改善することをプラセボ対照の二重盲検試験で証明しました（文献2）。しかしその後，β遮断薬やスタチンの予後改善効果が報告され，数年後に発表された同様の患者での試験ではこの2剤の併用率が倍増しています。

　最近の米国の報告では冠動脈疾患患者での両者の使用は100％近くなり，目標とされるLDL値も70mg／dLまで低下しています。つまり，HOPE研究で対象となった患者の試験薬以外の治療は，現在の標準と異なるのです。古くからの研究も一緒に解析するメタ解析の弱点のひとつはここにあります。

短期間の試験で結果を得るには

　以上のような背景から，短期間の試験でも結果を出さなければなりません。現在の臨床試験は実現性を開始前に厳しく審査されるので，症例数の設定も短期間で結果が出るように考える必要があります。症例数の設定は基本的にイベント（予防しようとする疾患）の発症率と介入（新薬など）によるリスク低下を推定して行われます。

　「これまでの標準薬Aに比べて新薬Bは心筋梗塞を20％減らすことができる」という仮説を立てたとします。このとき50例の心筋梗塞を40例に減らしても，一見統計学的に有意差はつかない気がしますね。しかし，これが同じ20％でも500例が400例に減るのならどうでしょうか？　あるいは1000例が800例に減るのなら？　これだと差がありそうですね。したがって，薬剤の効果を評価するなら，なるべく発症が多い（リスクが高い）集団において試験を実施すれば全体の人数も少なくなるし，より短期間で結果が出ますね。高血圧だけを試験の対象とせず，心血管危険因子を3つ以上持つ，などの選択基準を用いることによって，ハイリスク患者の選択が可能です。このような事情もあり，最近の研究では低リスクの患者を対象とした研究はほとんどありません。

　表1，2には，いくつかの高血圧臨床試験の患者背景と発生した心血管イベントをまとめています。これをみると，MRC軽症高血圧研究は冠動脈疾患患者や糖尿病患者を除外して低リスク患者を対象とし（文献3），VALUE研究（Ca拮抗薬アムロジピンとアンジオテンシン受容体拮抗薬バルサルタンの比較試験，文献4）やALLHAT研究（利尿薬クロルタリドンとCa拮抗薬，ACE阻害薬，α遮断薬の比較試験，文献5）はかなりのハイリスク患者を対象としていることがわかります。約半数の患者にとっては二次予防が目的ではないでしょうか。なにしろ10年間の死亡率が30％近いのです。

表1　主な高血圧臨床試験の患者背景

MRC軽症高血圧研究では糖尿病の除外や心筋梗塞，脳卒中の除外により合併症を持たない患者の試験となっている。ASCOTは冠動脈疾患患者を除外しているものの，左室肥大，その他の心血管リスクを多く有する患者が対象。INSIGHTはMRCとASCOTの中間。VALUEやALLHATは多くの冠動脈疾患患者，脳卒中既往患者を含むため一部二次予防試験となっている。

文献）MRC軽症高血圧：文献3，INSIGHT:Lancet. 2000;356（9227）:366－72. ［PMID:10972368］, ASCOT:Lancet. 2005;366（9489）:895－906.［PMID:16154016］，VALUE：文献4，ALLHAT：文献5．

表2　主な高血圧臨床試験におけるイベント発生（１年間で患者千人当たり）

日本で行われたCASE－J試験では，対象症例は日本人にしては高リスクであるが心筋梗塞の発症はALLHATの10分の１程度である。低リスク患者を対象にしたMRC軽症高血圧研究よりも発生は少ない。ALLHAT研究は英国でのMRC研究と比べると死亡率は５倍，心筋梗塞は約４倍，脳卒中は約４倍である。

文献）Hypertension. 2008;51（2）:393－8. ［PMID: 18172059］

　米国のガイドラインでは，ALLHAT研究の結果から利尿薬を降圧薬の第1選択薬とすることが提唱されていますが，日本ではこの臨床試験のような患者に外来診察で遭遇する確率は多くないのではないでしょうか？　表2に記載した日本人での試験CASE－Jをみても，まったく異なる患者だということがわかります。そうなると，ALLHAT研究の結果を合併症のまだない，一次予防を目的とした高血圧患者に適用し，利尿薬こそ第1選択とするのは適切ではないことになります。

低～中リスク患者に適用できる明瞭な結果を得るのは困難

　どんな疾患の予防試験においても，ある程度の標準治療が存在する場合，新薬の優越性を示すためには大規模，予防の対象となる疾患（エンドポイント）に関してはハイリスクの研究が必要とされます。ハイリスクに絞っても，ある程度の規模になることは避けられないでしょうし，年々臨床試験に必要とされる症例数は増えています。しかも，本連載第4回で述べたように，新薬の場合安全のため，さらに対象を絞る必要が出てきます。したがって，新薬開発の一環としては，低～中等度のリスクの患者を対象とした試験は今後もあまり出てこないのではないかと思います。

　低～中等度のリスクの患者を対象にした場合，代替案としてよりあいまいなエンドポイントを併せて評価するという方法が考えられます。実際，日本人高血圧患者は心筋梗塞に関してはリスクが低いため，日本人を対象とした研究では狭心症の悪化や冠動脈インターベンションなどのエンドポイントを使用することがあります。しかし，これらが心筋梗塞に替わるエンドポイントとして本当に患者の予後を反映するかどうかは確かではありません。

　これまで，試験の結果を目の前の患者に適用しようと思っても，試験の患者と目の前の患者が必ずしも同じではない，ということを述べてきました。結局われわれは，臨床試験の結果を，自身の臨床医としての習熟，患者の価値観と合わせて，解釈して使うしかないのです。ランダム化臨床試験にしても観察研究にしても，精密なナビゲーターではなく，大まかな道標にしかなり得ないという限界が見えます。

（つづく）

参考文献
1）Morice AH. The death of academic clinical trials. Lancet. 2003;361（9368）:1568.
2）Yusuf S, et al, The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342（3）:145-53.
3）Medical Research Council working party. MRC trial of treatment of mild hypertension:the principle results. BMJ. 1985;291（6488）:97-104.
4）Julius S, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine. the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363（9246）:2022-31.
5）Wright JT Jr, et al, ALLHAT collaborative research group. Outcomes in Hypertensive Black and Nonblack Patients Treated With Chlorthalidone, Amlodipine, and Lisinopril. JAMA. 2005;293（13）:1595-608.