鼎談（『BRAIN and NERVE』第61巻6号より）
iPS細胞－再生医療へのアプローチ

　神経科学専門誌『BRAIN and NERVE』では，日本のiPS研究を主導する岡野栄之氏，山中伸弥氏を招き，万能細胞として注目を集めるiPS細胞のこれまでの歩みとこれからの研究の行方について，鼎談を企画した。本紙では，この模様から一部を抜粋して紹介する。鼎談の全文は『BRAIN and NERVE』第61巻6号（2009年6月発行）に掲載されているので，ぜひご一読いただきたい。

辻　iPS細胞が実現し，さまざまな研究の発展の方向性があると思うのですが，それをいくつかに分けて進めていきたいと思います。

生命科学の基礎研究からみた意義と課題

辻　生命科学の研究，あるいは細胞生物学という立場から，iPS細胞の役割や意義，今後の課題といった点をまず，山中先生に伺いたいのですが。

山中　基礎研究という意味では，iPS細胞をつくる技術というのが非常に簡単で，最低限の培養設備と遺伝子導入の設備さえあれば，どこの研究室でも，誰がやってもできる技術です。こういう簡単な系を使って「初期化」という非常に複雑な現象を再現性よくつくり出すことができます。今後，多くの人が利用することで，なぜいったん分岐した細胞が初期化されるのか，なぜ受精卵と同じような状態に戻り得るのかというメカニズムが，どんどん明らかにされていくのではないかと思います。基礎研究からみると，そういうことを期待しています。

辻　iPS細胞から分化誘導をかけたときというのは，細胞すべてが分化誘導してしまうのか，あるいはその中にも，例えばiPS的な特性を持った細胞がわずかながら潜んでいるのかという点については，どうなんでしょう。

山中　その点は，岡野先生が，いま神経系の細胞への分化誘導の研究を行っておられますので，正しい知識を持っておられると思います。

岡野　iPS細胞もES細胞とまったく同じ方法で，試験管の中で神経系の細胞に誘導できるということはわかりました。しかし，iPS細胞を使った場合，ごくわずかですが，なかなか分化できない分化抵抗性の細胞が出てきてしまいました。これがreprogrammingの異常なのか，その他のメカニズムなのか，またこのような分化抵抗性の細胞が，ひょっとしたら腫瘍をつくるかもしれないと……。そういうことがわかってきまして，今後はどういうメカニズムでiPS化が進んで，分化がどのように制御されていくかという根本的な問題を，もう少し突っ込んで研究したいと思っております。

ツールとしてのiPS細胞

辻　iPS細胞が実現したことで，病気の患者さんからさまざまな細胞をつくることが可能になり，病態解明の研究が大変発展するのではという期待もあります。私自身は神経内科で神経系の疾患の診療，研究にかかわっていますが，これまでは亡くなった方の剖検組織を調べるといった方法しかなく，そもそもそういう細胞の存在が念頭にはありませんでした。それが突然，「病気の神経細胞だとかグリア細胞がつくれます」と言われて，戸惑っている研究者も多いと思います。このような細胞を使って病態解明の研究をするという，まったく新しい分野の発展が期待されるなかで，岡野先生は，何か今後の方向性とか，アプローチの方法についてご意見はありますか。

岡野　これまでも神経内科の方々は，病気の患者さんの線維芽細胞を採取したり，剖検脳の研究をされてきたわけですけれども，線維芽細胞ですと，いわゆる神経組織で起きている病態が必ずしも再現されない場合がありますよね。例えば，アミロイドプラークなんていうのは，皮膚で如実にできるわけではないと私は理解していますが，なかなか線維芽細胞だけではわからない。一方，剖検脳で，どのようなメカニズムで発展していくかといっても，結局，“成れの果て”しかわからないので，なかなか難しいと思うのです。

　やはり，iPS細胞を使って疾患モデル細胞をつくると，病気のナチュラル・ヒストリーを試験管の中で再現できるというところが，非常に大きいと思います。

辻　いまのご指摘の点はとても重要で，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側策硬化症などの代表的な神経難病は，高齢になってからの発症が多いということで，時間依存性の分子機構は何かという点がとても重要になると思うのです。そこに，こういう培養細胞を使ってその病態をどう反映させるかというのは，非常にチャレンジングなパラダイムだと思います。

　しかし，頻度の高い孤発性の疾患の機序の解明には，やはり細胞ができたとしても，本当に独創的なアイデアでアプローチしないと，なかなかブレークスルーは難しいかなと思いますが，山中先生いかがでしょうか。

山中　iPSができたときに，特に日本では，これは再生医学におけるブレークスルーだというような理解が，最初はすごくあったと思うんですが，それだったら再生医学をする人しか使わないのです。しかし，この細胞は，僕たちと同時に発表したJames Thomsonが「これはPCRと同じような技術であり，決して幹細胞生物学者だけのものではなくて，もっと多くの人が使えるツールなのだ」と言ったとおりだと思います。技術的な問題点はたくさんあると思いますが，非常に簡単にできる方法ですので，長年疾患研究をされてきた先生方にiPS細胞を単なるツールとして気楽に使っていただいて，それぞれの研究に役立てられないかというつもりで研究しています。

辻　そうですね。たぶん，いまは一般の研究者からみると，iPS細胞をつくるというのは，かなりハードルが高いことかもしれません。山中先生のお話だと，ツールとして十分使える時代に入っているということでしょうか。

学際的なコラボレーションを

辻　次に，今後，再生医療実現のために，どういうふうに研究を展開していけば最も効率的に発展するかという点について，お話を伺いたいのですが。

山中　iPSを使った，特に再生医療の実現のためには，たくさんの技術が必要です。iPS細胞そのものは，決して治療には使えません。まず，iPS細胞から目的の細胞，神経細胞などにきちっと分化させる必要がありますし，それを患者さんに移植する際にも，細胞だけを移植するのか，何かシート状にして移植するのかといった技術的な問題があります。また，それをいかに評価するかということも大事です。ですから，1人で全部をカバーするのはとうてい不可能になりますから，いかにそれぞれの分野の得意な人が連携し，協力してやっていくかというのが，今後，非常に大切な要素だと思います。

辻　そうですね。学際的な共同研究がとても大切ですし，理想を言えば，やはり同じ場所で，常に情報交換をし，お互いにキャッチボールをしながらできる研究環境が必要ではないかと常々思っています。しかし，そういう意味で，総合的な研究が展開できる環境というのが日本には少ないと思っています。岡野先生のところは，こういった臨床応用をめざした研究に，臨床系の先生がたくさん参加しておられて，非常に活気のある研究を展開しておられるかと思うのですが，いかがですか。

岡野　われわれの生理学教室は，分子のメカニズムや細胞の分化の研究を固有の研究として行う一方で，臨床の先生がわれわれの技術を使って研究をしています。整形外科とグループをつくり，脊髄再生をめざす共同研究を行うリサーチパークを生理学教室のすぐ隣に構えました。われわれはiPS細胞から神経幹細胞にする研究を，彼らはその神経幹細胞を動物に移植し，運動機能をみるといった研究をする。整形の人と生理の人が本当に融合して，お互いに単独の研究では絶対にできないような共同研究が進んでいます。

　やはり基本中の基本として，基礎と臨床が一体となった共同研究が大事だと思いますので，それを1つの大学のなかでやるのではなくて，まさに山中先生がいつもおっしゃるような，オールジャパンのレベルで，基礎と臨床，そして基礎同士がコラボレーションして，エキスパート同士が組んだ，よい形での共同研究をしていくことが大事じゃないかと思っています。

（抜粋部分おわり）

岡野栄之氏 1983年慶大医学部卒。同生理学教室，ジョンズ・ホプキンス大，東大医科研などを経て，94年筑波大基礎医学系分子神経生物学教授，97年阪大神経機能解剖学研究部教授，2001年より現職。08年よりグローバルCOEプログラム「幹細胞医学のための教育研究拠点」拠点リーダー。

山中伸弥氏 1987年神戸大医学部卒。国立大阪病院，阪市大，グラッドストーン研究所，奈良先端科技大遺伝子教育研究センターを経て，2004年京大再生医科学研究所教授（再生誘導研究分野）。08年より現職。

辻省次氏 1976年東大医学部卒。自治医大神経内科，米国NIH，新潟大脳研究所所長・神経内科教授を経て，2002年より現職。『BRAIN and NERVE』誌編集委員。