【対談】

岩田　健太郎氏（亀田総合病院／総合診療・感染症科部長）
Michael Towns氏（米国感染症専門医）

　「38℃以上の熱がないと血液培養はやらない」，「広域スペクトラムの抗菌薬を使っているから血液培養は必要ない」，「なぜ1セットじゃ駄目なんですか」……。適切な手順とセット数で行う血液培養は起炎菌の同定に役立ち，敗血症患者の救命につながる。しかし，日本では血液培養（Blood Culture）の標準化が進まず，こういった誤解や無理解も多く見られる。エビデンスに基づいた医療を普及させるのは，研修医に期待される役割だ。

　このたび，CLSI（旧NCCLS）より血液培養のガイドラインが発行された。本ガイドラインを編纂したメンバーのひとりであるMichael Towns氏の来日を機に，岩田健太郎氏（亀田総合病院）との対談を企画した。（提供＝日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）

岩田　まずはCLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の組織と，血液培養に関するガイドライン作成の経緯から教えてください。

Towns　CLSIは従来NCCLS（National Committee for Clinical Laboratory Standards）として知られていた組織ですが，グローバルな観点から検査の標準化を図るために，2005年に名称を変更しました。

　菌血症の正しい診断のためには血液培養の検査手順を標準化する必要がありますが，従来のNCCLSを含め，CLSIにはこれまで血液培養に関するガイドラインがありませんでした。そこで3年ほど前に各分野の専門家から成る小委員会が組織され，2007年5月にガイドラインを公表しました。このガイドラインを利用して，世界中の施設が標準化された実施手順で血液培養を行うことを願っています。

岩田　ガイドラインを読んで，方法論が明確で，根拠となるエビデンスが詳細に示されていることに深い感銘を受けました。しかし，日本においては，いまだ血液培養が一般的ではありませんし，教育も不十分です。臨床医の多くは血液培養を日常的に行っていません。広域の抗菌薬を何度変更しても発熱が続く場合にだけ，血液培養を行うのです。

Towns　そのような検査手順では，すでに抗菌薬が投与されているので血流から菌を検出するチャンスが低くなりますね。さらには，培養に必要な量の血液が採取できず，これが原因で培養結果が陽性にならないことも考えられます。こうして得られた情報は，医師を誤った治療へと導きます。

　米国集中医療学会などによるSurviving Sepsis Campaign，ならびに米国感染症学会の敗血症患者治療に関するガイドラインが提言するように，血液培養はエンピリカルな治療を始める前に行うべきです。血液培養実施後にエンピリカルな治療が開始され，培養の結果を用いて最終的な抗菌薬治療を決定すべきでしょう。

適切な狭域抗菌薬の使用が広域抗菌薬を蘇らせる

岩田　敗血症を起こしている菌を正確に同定するために，血液培養はとても重要だと私も思っています。血液培養の結果に従って抗菌薬を変えることは妥当だとお考えですか？

Towns　私はそう考えています。エンピリカルな治療がいつも正しいとは限りません。米国で行われた研究では，医師の正解率は約70－75％でした。これは，患者の約25－30％が適切な治療を受けていないことを意味します。

岩田　3人に1人の割合ですね。

Towns　そうです，実に多くの患者です。しかし，たとえ最初の抗菌薬投与が不適切であったとしても，血液培養の結果を利用して適切な抗菌薬に変更できれば，最初から適切な治療をした場合と比べて患者の死亡率にそれほど大きな違いはありません（表）。逆にそのまま不適切な治療を続ければ，死亡率は倍増します。それに，より特異的な狭域抗菌薬に絞り込めば，病原菌が抗菌薬耐性を生ずる可能性も低くなります。

岩田　そうですね，日本は，よりスペクトラムの広い抗菌薬を開発することによって耐性菌に対処してきました。1960年代以降この戦略を採用してきていますが，その結果この戦いに敗れつつあります。

　私は血液培養を，昔から使用されてきた狭域抗菌薬を適切に使用し続けるための戦略として捉えています。それは逆に，広域抗菌薬を有効にすることにもつながります。我々は現在，地球上に存在するいかなる抗菌薬でも治療できない可能性のあるカルバペネム耐性のシュードモナスや，アシネトバクターに直面しています。しかし，カルバペネムの使用を制限すれば，カルバペネムに対する感受性が復活するでしょう。血液培養によって適切な狭域抗菌薬を選び広域抗菌薬の使用を制限すれば，広域抗菌薬の感受性が復活するのです。

Towns　その哲学にまったく同感です。それによって広域抗菌薬は市場に長い間存続できるようになり，臨床医が行う患者への治療において，臨床的有用性を持ち続けることができるでしょう。

岩田　つまり，これは広域抗菌薬対狭域抗菌薬という問題ではありません。血液培養の使用が，両者にとってプラスになるということですね。

1セット採取では絶対に駄目

岩田　1エピソードあたりの血液培養セット数についてはどうお考えですか？

Towns　この問題は，CLSI血液培養ガイドラインの重要事項のひとつです。敗血症が疑われる患者の初回評価においては，1セットの採取では絶対に（never）駄目です。

岩田　Never?

Towns　“Never”。少なくとも2セット，できれば3セットの血液培養が推奨されます（図1）。理由は2つあります。まず血液培養から菌を検出するための唯一最も重要な基準は，血液量だということです。採血量が多いほど菌の検出率は高くなります（図2）。ただし，40mlを採血しても1本のボトルに入れることができませんので，複数のセットで複数のボトルが必要なわけです。

　第2の理由は，血液培養においては皮膚の常在菌による汚染の可能性が常にあります。1セットしか採取せず，それが陽性を示した場合，その結果が汚染によるものなのか，真の菌血症を示唆する所見なのかがわかりません。もし別々の部位から採取した3セットの血液培養を採取したなら，1セットだけが陽性を示した場合は汚染菌である確率が高く，3セットすべてが陽性であった場合には真の病原菌であることを示す強力な根拠となり，汚染菌として無視されることはないでしょう。

岩田　非常に優れた戦略です。採血量は多いほうが検出率が向上するわけですが，昔は「培養ボトルの血液量が多すぎると，感度または検出率を下げる可能性がある」と言われていたと思います。

Towns　ええ。ただ，その考えは古いテクノロジーに基づくものです。血液が多すぎると血液と培地の比率を下げてしまうことになり，特に抗菌薬使用患者では血液中の抗菌薬を希釈できなくなると考えられていました。しかし現在の自動化された血液培養システムと，レズンを含むような特殊培地を利用すれば，抗菌薬の希釈を最小化して抗菌薬を中和することができます。もはや血液と培地の比率を気にする必要はありません。

　ボトルが利用できる最大量まで血液量を増やすほうがよいと我々は教えています。ボトル当たり10cc，2本のボトルに対しては最大20ccの血液を試すことができるでしょう。

岩田　レズンの役割についてもう少しお話しいただけないでしょうか？

Towns　特異的な狭域抗菌薬治療に絞り込み菌名を同定することは非常に重要ですが，血流中の抗菌薬が中和されていない場合，菌を検出することは難しいことがありますよね。レズンは，抗菌薬を中和する重要な役割を担います。レズン入りボトルの性能に対するメタアナリシスでは，レズンなしに比べて抗菌薬治療中の検出率が34.5％上昇しています。

　米国では少なくとも30－40％，時にはそれ以上の患者が最初の血液培養が実施される時点ですでに抗菌薬を投与されています。この数年は多くのアジア諸国を訪れましたが，アジアではこの比率が米国よりはるかに高いことも知りました。最初の血液培養が行われる時点で，おそらく70－90％の患者はすでに抗菌薬の投与を受けているのではないでしょうか。ですから，血流中の抗菌薬が中和することが大切です。

採取のタイミングはできるかぎり早期に

岩田　血液培養の採取を考えなければならないタイミングと徴候については，どうお考えですか？

Towns　非常に重要な質問です。菌血症には3つのタイプがありますよね。「一過性の菌血症」は，一般的には15－30分以内に解消されるもので，例えば歯を磨いた後に起こります。次に，「持続性の菌血症」。これは血流中に一定量の菌が流入し続けることから比較的簡単に見つけることができます。このタイプの菌血症の例は，心臓弁に感染が起こって血流に，持続的に菌を放出する感染性心内膜炎患者です。

　そして，我々が病院で扱う最も一般的な菌血症は，「間歇性の菌血症」です。間歇性菌血症では，血流内に間歇的で予想不可能な菌の流入が起こります。血流から15－30分以内に菌が排除され，再発時期を予測することはできません。菌血症の開始と発熱との間にはタイムラグがありますから，血液培養を行う最善の時期は極めて早期となります（図3）。

岩田　体温が約38℃以上になってから血液培養を行うのでは遅いということですね。

Towns　そうですね。体温が上昇しだしてから1時間や2時間も待ってはいけません。発熱後，時間が経つほど微生物の検出率は低下するのです。

岩田　日本では，菌血症の可能性がある臨床状況においてさえ，通常業務として血液培養を行うことは一般的ではありません。患者の体温が約38℃以上になってやっと血液培養を行うような現状です。血液培養を早期に採取するには発熱だけでなく，例えば悪寒や低体温，意識障害などについても注意を払わなければなりませんね。そして，抗菌薬治療を始める前に血液培養を行う。

Towns　そのとおりです。抗菌薬を早期から適切に投与できるように，血液培養も早期に実施する必要があります。早いほどよいのです。

見逃される感染性心内膜炎

岩田　さらには，感染性心内膜炎に関する問題も重大です。ある日本人医師は，「日本には静注麻薬使用者が少ないので，感染性心内膜炎は非常に稀だ」と言っていました。実際，そう考えている人は少なくないでしょう。日本では，多くの心臓専門医は感染性心内膜炎の症例を一度も診たことがないのです。

　私が2004年に亀田メディカルセンターに移った時，複数の心臓専門医と話しましたが，彼らは一例も感染性心内膜炎を診たことがないと言っていました。ところが，私が血液培養採取の機会を増やしたところ，頻度が突然上昇したのです。以来，ほとんど毎月と言っていいほど感染性心内膜炎を経験しています。1か月に6例を経験することさえあります。ですから，「感染性心内膜炎は稀な疾患ではない」と私は結論づけています。適切なやり方で血液培養をする習慣がないために，その診断をしていないだけなのです。

　日本の多くの臨床医は，不明熱の患者に血液培養を行うことを考えておらず，時にステロイドを投与するだけです。そして，不可解な死を遂げることもあるのです。通常業務として血液培養を行ったとたんに，感染性心内膜炎が多くなりはじめると思います。

Towns　とても興味深いお話です。もし岩田先生が適切な血液培養を行っていなければ，感染性心内膜炎の存在を見出すことはなかったということですね。

　私は，感染性心内膜炎が稀な病気と思われているもうひとつの原因は，患者が発熱すればすぐに抗菌薬を投与するからだと考えています。これは，私たちが「培養陰性心内膜炎」と呼ぶ現象の，最大の要因でもあります。いま，岩田先生がこうした症例を発見していること知って，大変勇気づけられました。

Culture of the Culture

岩田　日本には，もっと培養の文化（Culture of the Culture）が必要です。適切な，より多くの血液培養を行うためにも，今回のガイドラインを活用することが重要だと考えています。

Towns　私たちは，CLSIのガイドラインにある意図を込めています。小委員会には海外の代表者を加え，ガイドラインを国際的なものにしようと考えたのです。このガイドラインは，世界中の臨床において重要な問題，例えば感染性心内膜炎やカテーテル関連血流感染に関するガイドラインも含まれています。

岩田　米国だけでなく，我々日本人医師が患者ケアの質を向上させるうえでも非常に有用だということですね。興味深いお話で，こちらも勇気づけられた思いです。ありがとうございました。

Michael Towns氏 内科医，感染症医としてデューク大をはじめとした多くの病院で勤務。メリーランド大で准教授を務めた。米国内科学会や病理学会のボードメンバー，CLSI（旧NCCLS）の血液培養法検討委員会や薬剤感受性検査法検討委員会のメンバーとして活動している。現在，ベクトン・ディッキンソンダイアグノスティックシステム事業部の薬事部門副社長。

岩田健太郎氏 1997年島根医大卒。沖縄県立中部病院研修医，セントルークス・ルーズベルト病院内科研修医，ベス・イスラエル病院感染症フェロー，北京SOSクリニック家庭医を経て，2004年より亀田総合病院。米国内科専門医，米国感染症専門医，ロンドン大熱帯医学衛生学校感染症修士。主著に『感染症外来の事件簿』（医学書院），『悪魔が来たりて感染症』（中外医学社）。