EOB-MRI/Sonazoid 超音波による肝癌の診断と治療

推薦の序（沖田　極／幕内雅敏）／Foreword（Riccardo Lencioni）／序（工藤正俊／國分茂博）

推薦の序
　このたび，工藤正俊，國分茂博両先生によって編集された『EOB-MRI/Sonazoid超音波による肝癌の診断と治療』というテキストが上梓され，「推薦の序」を依頼されました。私は，ご両名とは昵懇の間柄でもありこのような機会をいただいたことを大変光栄に思っています。
　さて，私が自作のα-フェトプロテイン抗体を用いて肝細胞癌（以下，肝癌）のスクリーニングを始めたのが昭和44年頃でしたが，当時は患者の数も少なく，肝癌に関心を寄せる臨床家もあまりおられませんでした。実際に肝癌患者数が増え始めたのは昭和50年代に入ってからで，診断に関しては，Auコロイドによる肝シンチグラフィが主体でしたが，以後，肝血管撮影やCTによる画像診断へと肝癌診断の感度と特異度が増していきました。昭和60年代に入り，腹部超音波診断がその利便性から繁用されるようになり，従来の画像診断では判断しにくい小病巣が問題となってまいりました。その頃，久留米大学の真島康雄先生は腫瘍生検針（Majima needle）を開発し，それを基に同大学病理学教室の神代正道先生が組織学的に肝癌を診断することを提唱されました。病理組織学的には，肝癌は異型度の低いdysplastic noduleから異型度の高いdysplastic noduleへ，そして高分化型肝癌（一般には早期の肝癌）へ，さらには低分化型肝癌へと姿を変え，多段階的に進展することが明らかにされました。同じ頃，肝化学発癌ラットを用いて発癌研究を行っていた私もラット用の超音波腹腔鏡を開発し，dysplastic noduleを連続的に観察し同様の知見を得ました。金沢大学の松井　修先生は，この現象を肝血管造影法でとらえ，門脈血優位なdysplastic noduleから発癌のポテンシャルが増強するにつれて動脈血優位になることを証明されました。つまり，生物学的特徴を組み込んだ画像診断の有用性が示され，その後の肝癌画像診断の方向性が確立されたといっても過言ではありません。EOB-MRIもSonazoid超音波も肝癌の生物学的特徴を画像診断に応用したものであり，当然のことながら肝癌診断の感度と特異度を上げ，それにより治療成績の向上に寄与するものです。
　本書では，EOB-MRI，Sonazoid超音波とも基本的知識がわかりやすく記述されており，肝癌診断に応用される理由が細かに述べられています。EOB-MRIに関しては，肝癌におけるキャリア蛋白（OAT8）欠乏が低信号を生み，一般に診断の根拠となりますが，必ずしもOAT8が低下するとは限らず，動脈優位相，門脈優位相，後期相（遅延相）での診断が必要という理由も十分に説明されています。Sonazoid超音波は，Sonazoidが通常はクッパー細胞に取り込まれるのに対し，クッパー細胞を欠く肝癌では取り込まれないために低信号病巣としてとらえられることを利用するもので，肝癌画像診断の特異度を高めた方法です。肝機能異常者の診療において肝癌のスクリーニングはきわめて重要であり，その意味では本書を肝臓病専門医のみならず，一般医家にも座右の書としてご推薦申し上げる次第です。

　2013年4月
　山口大学名誉教授
　社会保険下関厚生病院名誉院長
　沖田　極


推薦の序
　肝細胞癌（HCC），特にC型肝炎を背景とする発癌では，dysplastic nodule → severe dysplasia → early HCC → advanced HCCといった経過をとって，次第に正常肝細胞を有する肝硬変結節から分化度の低いHCCへと脱分化していくことが，1985～1995年の期間に明確にされている。
　脱分化の過程は，病理のみならずdynamic CTや超音波でも観察されたが，最近10年間の進歩，すなわちT1，T2，SPIO，Gdによるdynamic MRIに加えて，Gd-EOB-DTPAを用いたMRIや第二世代の超音波造影剤であるSonazoidを用いた血流動態の診断によって，従来の方法よりもさらに詳細な情報が得られるようになった。
　Sonazoidを用いた超音波検査はリアルタイムに造影剤の動きを知ることができるが，適切な静止画像を撮影するには，相当な超音波検査・撮像の熟達した技が要求される。一方，MRIはリアルタイムの撮像は不可能であり，造影剤の注入と撮像のような要因によるタイミングのズレがあるものの，撮影された画像は皆で共有できる利点がある。しかし読影には超音波の撮像と同様の熟達した技が要求されるのである。
　本書『EOB-MRI/Sonazoid超音波による肝癌の診断と治療』は工藤正俊，國分茂博両博士の編著によるもので，また各章の執筆者は，当該領域の第一人者ばかりが集められている。
本書は従来から知られている基礎的な原理から始まり，分子レベルに至る造影剤の動きの解説，分化度による造影性の変化，診断治療における応用まで詳細に記述されており，初心者から卒後10年までくらいの肝を専門領域とする医師には必読の書である。
　画像診断の進歩は早い。巨視的にはあまり変化はないようにみえても，各著者の原稿を読むと著しい進歩の足跡を知ることができて楽しい。すでに40年にわたって，この領域の診療に携わってきた筆者にとってもまだこんなに新しいことがあったのかと驚嘆させられる。そうした意味でベテランの先生方にもおすすめしたい。
　ここに，両博士と共同執筆者の方々の多大な御努力に敬意を表するとともに，本書が肝癌診療の適切な指針となるものと信ずる。

　2013年4月
　東京大学名誉教授
　日本赤十字社医療センター院長
　幕内雅敏


Foreword
　The diagnosis and treatment of liver cancer have been an active area of basic and clinical research ever since this entity became a relevant public health issue both in the East and in the West. This relevance has prompted an improvement of the diagnostic capabilities and the availability of effective therapeutic options, and has simultaneously made it important for physicians to acquire the knowledge for providing the most up-to-date health care for patients.
　This book, edited by Professor Masatoshi Kudo and Professor Shigehiro Kokubu, provides an optimal tool in the area of Sonazoid-enhanced harmonic imaging and Gd-EOB-MRI. Sonazoid is a very unique contrast agent since it has vascular and post-vascular phases. Professor Kudo invented the new technique “Defect reperfusion imaging” based on this unique characteristics of Sonazoid. This most advanced ultrasound（US）-based liver imaging technique has become a valuable tool for the characterization and treatment aid of hepatic lesions, specifically hepatocellular carcinoma（HCC）. This neoplasm has an increasing incidence worldwide, currently making it the fifth most common cancer in the world （more than 600,000 cases per year） and the third most common cause of cancer-related death. Effective prevention and treatment of chronic hepatitis B and C infection may reduce the incidence of HCC in years to come. However, until that goal is achieved, the only way to improve the life expectancy of those individuals diagnose with this disease is through early detection, thus facilitating the implementation of effective therapy. Surveillance in the population at risk is based on regular US examination. On detection of a suspicious nodule, patients have to be further evaluated to determine the benign or malignant nature of the lesion. The proper evaluation of patients must be carried out by multidisciplinary teams made up of hepatologists, surgeons, radiologists, oncologists, and pathologists who have to integrate all the information provided by several diagnostic techniques. Among those techniques, Sonazoid-enhanced US and Gd-EOB-MRI will be highly prominent.
　This book describes all aspects of Sonazoid-enhanced harmonic US and Gd-EOB-MRI and is an indispensable reference for those who aspire to learn the technique, those who already have started using these and pathologists interested in understanding nodular lesions of the liver in relation to hemodynamics and hepatocellular function.
　Professor Kudo, who is a good friend of mine, left the ivory tower shortly after his graduation from Kyoto University School of Medicine, and in the course of his work he has presented a number of original and novel findings about the hemodynamics of early liver cancer using CO2 contrast-enhanced ultrasonography and color Doppler ultrasonography. He also has been engaged at the forefront of clinical medicine in the diagnosis and treatment of many patients with liver cancer, thus contributing greatly to the early diagnosis of the disease. After being invited to join the staff of Kinki University as a department chief, Prof. Kudo developed a newly established department into an eminent faculty of gastroenterology and hepatology in only 2 years. Now he is a president of Kinki University Medical Center.
　The merit of this book is the author’s accurate, rich knowledge of the tissue morphology of nodular lesions of the liver, particularly HCC and borderline lesions, based on their studies of large number of biopsy and resected specimens and on cumulative evidence about hemodynamics and hepatocellular function collected through imaging studies of such lesions.
　In specific discussions, the author, first set forth the basic facts about the contrast medium used in contrast-enhanced harmonic imaging, the method of procedure, and various contrasting modes, and explains the new technique, such as fusion imaging of US and CT/MRI. They also explain the principles of the technique, providing an introductory section that is extremely easy to understand by those who wish to begin or have just begun using these techniques.
　Next, principles of various techniques including defect-reperfusion imaging are described, with pointers for carrying out the procedures. Cases are presented, and differential diagnosis of various nodular lesions of the liver by Sonazoid-enhanced harmonic imaging and Gd-EOB-MRI, the main subject of the book, is explained. This section is practical and provides extensive information and hints for those who have already started using the techniques. Furthermore, the authors touch on the effectiveness of Sonazoid-enhanced harmonic imaging and overlay fusion imaging in evaluating the treatment response, for liver cancer, which at present is dependent on dynamic computed tomography（CT） or magnetic resonance imaging （MRI）, and predicts that this technique will soon replace dynamic CT and MRI alone. In addition, the authors suggest that by using Sonazoid-enhanced harmonic imaging and fusion imaging technique as a guidance, more effective therapeutic approach will become possible. In the preface of this book professor Kudo strongly states these 2 techniques, Sonazoid-enhanced US and Gd-EOB-MRI, are the breakthrough in the diagnosis and treatment of HCC, with which I truly agree.
　As it is certain that Sonazoid-enhanced harmonic imaging and Gd-EOB-MRI will advance further with the development and improvement in devices, this book will prove to be an indispensable reference for those engaged in the diagnosis and treatment of liver tumors.

　Riccardo Lencioni, MD
　Secretary, International Liver Cancer Association
　Professor,
　Division of Diagnostic Imaging and Intervention,
　Pisa University School of Medicine,
　Pisa, Italy.


序
　このたび，『EOB-MRI/Sonazoid超音波による肝癌の診断と治療』が上梓されることになった。Sonazoidは2007年に世界に先駆けて日本で発売された超音波造影剤である。一方，Gd-EOB-DTPAは2008年に日本で発売された。いずれの造影剤も瞬く間に日本中に広がり活発に臨床応用されるようになった。今やこの2つは肝細胞癌の臨床においては，なくてはならないtoolとなっている。
　Sonazoid造影超音波は，レボビストと異なり，リアルタイム性に優れ，また安定したKupffer phaseをもつという特質を有する造影剤である。したがって，これを利用してDefect Re-perfusion imaging法という画期的なテクニックが開発された。このテクニックを用いることにより，Bモードで描出不能な肝細胞癌の検出や確定診断も可能となってきた。また，局所再発の診断や造影下穿刺などの治療にも応用されるようになってきた。
　一方EOB-MRIは，多血性肝細胞癌の検出のみならず乏血性の肝細胞癌の検出も数多くなされるようになり，日本において確立された病理学的概念である早期肝細胞癌も数多く診断されるようになってきた。まさに，EOB-MRIは熟練した肝癌専門病理医の早期肝癌の診断能に肉薄する診断能をみせていると言っても過言ではない。このSonazoid造影超音波とEOB-MRIを用いることにより，肝細胞癌の診断と治療は日本においては飛躍的に進歩した。
　一方，諸外国では，Sonazoidは2012年に韓国で承認されたのみであり，Sonazoidを用いた肝癌診療は日本の独壇場と言っても過言ではない。また，EOB-MRIによる早期肝細胞癌の診断も諸外国ではそれほど注目を集めていない。従来より，日本は肝細胞癌の診断と治療においてはパイオニア的な役割を果たしてきており，さまざまな診断法，治療法を開発し，それらを使って緻密に診断と治療を行ってきた。これらは欧米諸国やアジア諸国からも高く評価されている。加えて，Sonazoid造影超音波やEOB-MRIといったきわめて精緻な画像診断法が全国の病院において駆使されるようになり，さらには，超音波造影装置の進歩により超音波画像とCT，MRIのボリュームデータを用いてfusion画像が容易に得られるようになってきた。これらのfusion画像も治療支援においては，なくてはならないものになってきている。また，fusionのオーバレイ画像もラジオ波治療後のsafety marginの確認のためには，なくてはならない技術となりつつある。
　このように諸外国のいわば「雑」な肝細胞癌診療と比べ，日本における緻密な診断治療は多くのアジア諸国や欧米諸国の手本となるべき優れた技術である。これら緻密な手法が日本中でさらに一般化されること，そして，それを今後世界に向けて発信していくことこそが本書のねらいである。
　本書が日本における肝細胞癌の診断と治療のさらなる充実と日本が世界における肝癌の診療におけるpioneerかつ，leading countryとしての位置づけを明確化する大きな一里塚となることを確信して序文としたい。

　2013年4月末日
　大阪狭山市にて
　近畿大学医学部附属病院・病院長
　近畿大学消化器内科学・教授
　工藤正俊


序
　かねてから立案中であった『EOB-MRI/Sonazoid超音波による肝癌の診断と治療』に大きく関わると思われる最新の単行本を，医学書院からようやく上梓できる運びに至りました。長きにわたった本書の完成までに貢献していただいたすべての方々に深く感謝の意を表します。また作成に関わる過程でご迷惑をおかけした関係各位にもこの場を借りて御礼申し上げます。

　さて，C型肝炎，B型肝炎，アルコール性，NASHなどの慢性肝疾患，特に肝硬変における定期的に必要な肝画像診断は，20年以上変わらず，主にB-mode超音波検査が第一選択として行われてきました。また，ハイリスクな肝硬変を多数抱える専門外来では，肝内に特に注視すべき結節がない状況においても，年に1回は超音波の死角を補う意味で造影CTが行われていました。
　SPIOが登場した2002年以降は，それまでよりは高分化型肝細胞癌の診断などでMRIが用いられるようになってはきたものの，放射線科を除く内科医・外科医などの臨床医は金科玉条のごとく，画像診断の精査においては造影CTから血管造影，あるいはLevovistなどの造影超音波を経ることが多かったように思います。造影MRIの空間分解能が造影CTのそれよりも高いことはある程度理解はしていたものの，ヨード系造影剤へのアレルギーがある症例以外は，なぜか（？）Gdによる造影MRIには馴染みが薄かったのでした。しかし，2008年に新たなMRI用造影剤であるGd-EOB-DTPAが登場し，臨床現場での画像診断のアルゴリズムは大きく変わりました。
　このGd-EOB-DTPAが登場した直後，私のなかで臨床診断のプロセスをひっくり返されるような症例に遭遇しました。しかも2例続けて！
　1つはある通常のC型肝硬変症例においてです。USで境界不明瞭な等～やや低エコー領域を疑いましたが，造影CTでの早期濃染はごく一部で，平衡相でlow densityがなく，Sonazoid超音波で染影が得られず，Kupffer phaseでの血流欠損も得られず，さらにCTHAの第1～第4相までいずれもコロナ様濃染が得られませんでした。そういったなか，EOB-MRI肝細胞相では著明な低信号結節が得られ，衝撃を受けたのでした。もう1つは，若年性のB型肝細胞癌切除後S1再発疑診例においてです。これもCTHA，CTAPでは明らかな腫瘍の存在部位すら同定できませんでしたが，EOB-MRIではS1の低信号結節のみならず，肝部下大静脈への浸潤までもが指摘できたのでした。
　その後，生検ではdysplastic noduleとしか診断されない結節や，USや造影CTの平衡相でも指摘できず，EOB-MRIでのみ指摘される5mm程度の低信号結節が多々みられるようになりました。一方，通常のHCCにもかかわらず高信号結節も8％程度にみられたことを契機に，排泄および取り込みトランスポーターへの関心も高まり，この領域への注目度がより増してきたこともあり，本書を出すための“機は熟した”と考えておりました。そんな折に，「新たな企画があれば！」と毎年お声がけいただいていた医学書院の伊東隼一さんのご要望とも合致し，企画が成立したのでした。また，工藤正俊先生がLevovistの単行本を刊行されてから約10年が経過し，新たな超音波造影剤であるSonazoidの単行本は出ていなかったことも事実であり，双方の融合画像が治療へより役立つことも明確になってきた時期でもあったため，工藤先生にお声がけし，これらをまとめた編集を2人で行う運びに至りました。

　本書では本邦における放射線科・肝臓内科・外科・病理のそれぞれの領域で当代随一といわれる執筆陣が集結し，重鎮・大御所のみならず将来を嘱望されている比較的若手の先生方にまで鋭意ご執筆いただき，充実した内容になったと自負しております。
　肝癌専門家のみならず，消化器領域で少しでも肝癌に携わっている多くの先生方にぜひ本書を手にしていただき，ご批判を仰ぎつつ，明日の臨床に役立つ礎としていただければ本望です。
　最後に，これまで多々ご指導いただき，今回もお忙しいなか，推薦の序を賜った沖田　極先生，幕内雅敏先生，Riccardo Lencioni先生に深謝いたします。また，多大なるご尽力をいただいた医学書院の伊東隼一様，大橋尚彦様，金子哲平様に感謝の意を表してこの項を閉じます。

　2013年4月
　順天堂大学医学部附属練馬病院消化器内科・先任准教授
　國分茂博

第I部　EOB-MRI
　第1章　肝画像診断におけるMRIの基本的知識
　第2章　各種MRI造影剤の差異と使い分け
　第3章　肝癌診療におけるEOB-MRIの位置づけと役割
　　1．慢性肝疾患における診療形式の変遷
　　　－定期的画像精査はB-mode超音波＋EOB-MRIへ
　　2．RFA治療効果判定
　　3．肝癌治療後F/Uの様式－新規結節性病変（再発結節）の早期指摘
　第4章　EOB-MRIの基本的知識
　　1．Gd-EOB-DTPAの特性
　　2．最適な撮像法
　　　1　GE
　　　2　Siemens
　　　3　Philips
　　3．EOBの取り込み・排泄トランスポーター
　　　1　肝細胞の薬物および内因性物質のトランスポーター（総論）
　　　2　取り込みトランスポーター（各論）
　　　3　排泄系トランスポーター（各論）
　　4．EOB-MRIによる肝機能評価
　第5章　肝癌診断における拡散強調画像の意義
　第6章　EOB-MRIによる肝細胞癌の診断
　　1．dynamic CTとの比較
　　2．dynamic MRIとの比較（Gd-DTPA）
　　3．SPIO-MRIとの比較
　　4．CTHA，CTAPとの比較
　　5．EOB-MRIで高信号を呈する結節群の取り扱い
　第7章　EOB-MRIの早期肝癌と異型結節（DN）の鑑別診断能
　　1．早期肝癌の病理診断
　　　1　分子病理
　　　2　早期肝細胞癌の形態病理
　　　3　門脈域浸潤の意義
　　2．EOB-MRIによる早期肝癌の診断能
　　　1　手術標本との対比
　　　2　生検標本との対比
　　3．非濃染結節におけるEOB-MRI低信号結節と自然経過
　　4．EOB-MRIの肝細胞相でのみ低信号を示す肝結節病変の取り扱い
　　　1　内科の立場より
　　　2　外科の立場より
　　　3　放射線科の立場より
　第8章　肝癌の診断アルゴリズムにおけるEOB-MRIの位置づけ
　第9章　EOB-MRIの肝癌治療への応用
　　1．EOB-MRIと超音波の融合画像による治療ナビゲーション
　　2．EOB-MRIによるRFA治療効果判定
　　3．EOB-MRIによる肝癌治療後の経過観察

第II部　Sonazoidによる造影超音波
　第1章　超音波造影剤の種類と世界の現況
　第2章　肝癌診療におけるSonazoid造影超音波の役割と位置づけ
　第3章　Sonazoid造影超音波の基本的知識
　　1．造影超音波の基本的原理
　　2．Sonazoidの特性
　　3．Sonazoidの時相と撮像法
　　4．最適な検査条件
　　　1　東芝
　　　2　GE
　　　3　Siemens
　　　4　HITACHI
　　　5　Philips
　　5．Sonazoid造影超音波検査におけるDefect Re-perfusion Imaging
　第4章　Sonazoid造影超音波による肝癌の診断
　　1．dynamic CTとの比較
　　2．SPIO-MRIとの比較
　　3．CTHA/CTAPとの比較
　　4．EOB-MRIと造影超音波の融合画像による診断
　第5章　Sonazoid造影超音波による早期肝癌の診断能－機種による違い
　　1．GE
　　2．東芝
　第6章　Sonazoid造影超音波検査による肝癌のスクリーニング
　第7章　肝癌の肉眼病理形態の診断
　第8章　Sonazoid造影超音波の治療への応用
　　1．Bモード不明瞭結節の局在診断
　　2．Sonazoid造影超音波とEOB-MRIの融合画像
　　3．Sonazoid造影超音波とMDCTの融合画像
　　4．造影超音波ガイド下RFAの実際
　　5．3D/4D造影超音波画像の治療応用
　　6．術中造影超音波の有用性
　　7．Sonazoid造影超音波による肝癌治療効果判定
　　　1　RFA
　　　2　TACE

索引