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第3183号 2016年7月18日


アレルギー治療の発展はここから始まった

「IgE発見50周年記念シンポジウム」(日本アレルギー学会)より


 かつて「アレルギー性疾患は個人の体質によるものだと考えられており,血清中の抗体は診断的価値はあっても疾患の発現には関与しないというのが常識であった」(米ラホヤアレルギー免疫研究所・石坂公成氏)。その“常識”を覆したのは,石坂夫妻による1966年のIgEの発見であった。これを機に,免疫学・細胞生物学の手法でアレルギー疾患を解析・研究することが可能になり,病態理解や治療は飛躍的な進歩を遂げた。

 それから半世紀,「IgE発見50周年記念シンポジウム」(6月19日,主催=日本アレルギー学会)が開催された。IgE発見者の石坂氏と,氏とのかかわりが深い世界的研究者たちが一堂に会し,IgEやアレルギー疾患にまつわる近年の知見を紹介するとともに,治療への応用を含めた今後の展望を示した。


 アレルギーの科学的な研究は1921年のPlausnitz氏とKüstner氏によるアレルギー性皮膚反応の発見から始まったが,この反応の原因物質(レアギン)が同定されるまでには45年の歳月を要した。なぜIgEは同定できなかったのか? それは,血清中のIgE濃度が他の免疫グロブリンの10万分の1程度しかないためであった。

 血清中に1 μg/mL以下しか存在しないタンパク質を単離し,その物理化学的性質や分子量を決定するためには,当時の技術では10 Lの患者血清が必要だった。その問題を解決するために石坂氏は,患者血清中のレアギンに特異的なウサギの抗体を作り,それを使ってレアギン活性を持つタンパク質(IgE)を試験管内で同定した。IgE同定後は,抗IgE抗体の健常者への皮内注射,健常者の白血球との培養,感作した組織にアレルゲンを加えた際の反応などから,血液や組織の中には表面にIgE受容体を持つ細胞が存在していること,その細胞が好塩基球,マスト細胞であることを示した。さらに,好塩基球やマスト細胞に結合したIgE抗体がアレルゲンによって架橋されることで,脱顆粒や誘発物質の合成が惹起されることを明らかにした。

 本シンポジウムを企画した斎藤博久氏(日本アレルギー学会理事長)は,近年仮説生成型の大規模かつ網羅的な調査が主流になりつつあることを指摘し,石坂氏がIgEを発見するまでの厳密な仮説構成と理論考証,さらに当時利用可能な技術を全て組み合わせて行われた研究に,「科学のあるべき姿を今こそ再考してほしい」と述べている。

マダニ咬傷による遅発型アレルギーの解明

 世界で初めてチリダニアレルゲンの精製と免疫検定開発をしたことで知られるThomas A. Platts-Mills氏(米バージニア大)は,キャリア初期に石坂氏から指導を受けた。氏が口演したのは,近年注目されている糖鎖(αGal)アレルギーについて。このアレルギーは,哺乳類の肉によって発症するが,感作は消化管中にαGalを持つマダニに噛まれることで生じる。αGalは哺乳類のタンパク分子上にも存在するため,感作後に肉を摂取すると,3~6時間後にアレルギー症状が起きるようになる。マダニ咬傷を防ぐには,可能な限り草むらに入らないようにし,入る際には肌を出さないようにし帰宅後すぐに服を着替えて入浴することが推奨される。

 アレルギーに関与するマスト細胞の別の側面について口演したのは,米ジョンズ・ホプキンス大在学中に,実験テクニックだけでなく科学的証明の重要性も石坂氏から学んだというStephen J. Galli氏(米スタンフォード大)。動物性毒素による生体への悪影響は,かつては毒によるマスト細胞の活性化が原因と考えられていた。しかし,マスト細胞由来のCPA3(Carboxy peptidase A3)やMcpt4(Mast cell protease 4)がさまざまな毒を分解すること,IgEやマスト細胞がないと毒への後天性免疫ができないことが明らかになり,マスト細胞の活性は毒への先天的・後天的防御を高めるものだとわかったという。

OIT予後予測精度向上の可能性

 IgE依存性アレルギーにおけるヒスタミン遊離因子(HRF)の役割を解明したことで知られる川上敏明氏は,石坂氏が現在名誉所長を務める米ラホヤアレルギー免疫研究所設立間もなくより同研究所に所属している。氏は,HRFの食物アレルギー誘発段階への関与について紹介。経口免疫療法(OIT)では,多くの患者が脱感作状態に到達するものの,必ずしも耐性が獲得できるわけではない。また,原因食物を一定期間摂取せずにいると再発することも多いことが研究課題となっている。OIT前の特異的IgE抗体価が低いほうが結果が良いことが以前から報告されているが,氏の報告によると,HRF反応性IgEのレベルが高いほうがOITの結果が良いこともわかったという。両方のバイオマーカーを用いることで,良好な結果が期待できる患者とそうでない患者の振り分け精度が増す可能性が示唆された。

 最後に登壇したのは,70年代に米ジョンズ・ホプキンス大の石坂氏の研究室に留学した岸本忠三氏(阪大)。氏はIL-6とその受容体,情報伝達経路と疾患との関係を明らかにし,さらにIL-6を阻害する抗体製剤を確立した。モノクローナル抗体の特異性を利用した医薬品の開発は近年ますます進んでいる。アレルギー治療薬に限らず,今後は作用機序を基に,より効果的で副作用の少ない薬剤が開発されていくことが期待される。

左から,Stephen J. Galli氏,Thomas A. Platts-Mills氏,岸本忠三氏,川上敏明氏


石坂公成氏
1966年に妻・照子氏とともにIgEを発見。85年米国免疫学会会長。48年東大医学部卒,57年カリフォルニア工科大,ジョンズ・ホプキンス大に留学。国立予防衛生研究所血清部免疫血清室長,デンバー小児喘息研究所免疫部長,ジョンズホプキンス大医学部教授,カリフォルニア大内科教授,ラホヤアレルギー免疫研究所所長(現在,名誉所長)などを歴任。米国パサノ賞,ガードナー国際賞,朝日賞,日本学士院賞・恩賜賞,日本国際賞など多数受賞。