もう膠原病は怖くない！
臨床医が知っておくべき膠原病診療のポイント

◆その11◆
膠原病診療におけるステロイド

高田和生（東京医科歯科大学 医歯学融合教育支援センター 准教授）

　膠原病は希少疾患ですが，病態はさまざまな臓器におよび，多くの患者で鑑別疾患に挙がります。また，内科でありながらその症候は特殊で，多くは実際の診療を通してでなければとらえにくいものです。本連載では，膠原病を疑ったとき，膠原病患者を診るとき，臨床医が知っておくべきポイントを紹介し，膠原病専門診療施設での実習・研修でしか得られない学習機会を紙面で提供します。

　Mayor Clinicの医師，Philip S. Henchにより1948年に初めて関節リウマチの患者にコルチゾン100mg［プレドニゾロン（PSL）換算20mg筋注］が投与されてから60年以上経た今も，糖質コルチコイド（GC）は膠原病治療の根幹として君臨しています。

　今回は，膠原病患者にGCを使うとき，あるいはGCを使っている膠原病患者を診るときに，臨床医が知っておくべきポイントをまとめます。

（！）GC治療のポイントは，初期投与量，免疫抑制治療併用の是非，パルス療法の是非，漸減スピード

(1)初期投与量

　臓器または全身病態の病勢を抑え，沈静化するのに必要最小限の量が，経験に基づき推定され，用いられます。

(2)免疫抑制治療併用の是非

　重要臓器に病変が及び，(1)として高用量GC単独治療（PSL換算0.6－1.0mg/kg）では経験的に不十分，または忍容性が低く必要な用量が投与できない場合には，病勢制御失敗のリスクを回避するため，初期治療開始時より免疫抑制療法を併用します。

(3)パルス療法の是非

　死亡または不可逆的臓器障害の危機にある場合には，上記治療に加え，レスキュー目的で即効性のあるパルス療法が用いられます。

(4)漸減スピード

　「2－4週間で10％の減量」などの大まかな指針はあるものの，実際には次の要素を考慮して随時調整されます。

・疾患としての特性（高用量GC短期投与のみで沈静化する疾患，緩徐漸減にて地固め療法が必要な疾患，など）
・当該症例における疾患の病勢
・当該症例のGCに対する反応性
・相対的副腎不全状態（後述）の回避

　また，初期治療により寛解導入または安定化が達成された後に，その維持に免疫抑制治療が必要な場合には，比較的安全性の高い免疫抑制治療を併用し，蓄積性副作用（骨密度低下など）のあるGCを可能な限り減量します。

（！）細胞質GC受容体はPSL30mg/日以上で飽和する

　GCは，細胞質GC受容体と結合し，直接，または転写因子を介して炎症性サイトカインやCOX-2遺伝子を含む，ゲノム全体のおよそ1％の発現を制御（数時間を要する）しています。しかし，細胞質GC受容体は，PSL換算30mg/日以上でほぼ飽和すると言われており，パルス療法では上記の使用に加え，以下に挙げる機序による効果が非常に短時間でもたらされます。

・細胞膜GC受容体への結合を介した機序（アポトーシス誘導など）
・GC受容体を介さない，直接的な細胞膜やミトコンドリア膜への作用
・細胞質GC受容体への結合を介した，遺伝子発現制御以外の機序

（！）合成GC各製剤は，鉱質/糖質コルチコイド作用や水への溶解性の違いなどに基づき，使い分けられる

　ステロイドカバー（後述）にヒドロコルチゾンが用いられるのは鉱質コルチコイド作用が強いからです。また，パルス療法にメチルプレドニゾロンが使われるのは，前述したゲノム発現制御以外の効果が大きいからです。また，GCは水への溶解性が低いため，非経口投与製剤は，酢酸エステル（トリアムシノロンアセトニド：ケナコルト^®）やコハク酸塩（メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム：ソル・メドロール^®）などの形で製剤化されています。前者は溶解性が低いため，主に筋肉・関節・病変内注射などに用いられ，後者は溶解性が高いため静脈内注射にも用いられます。

（！）下痢やリファンピシン使用により，副腎不全症候を呈し得る

　健常人の生理的GC産生量はコルチゾール換算9－11mg/m²/日（PSL換算では，170cm/60kgの場合，3.8－4.7mg/日）です。GCは通常，早朝から血中濃度が上昇し8時ごろピークを迎えた後，夕方に低下します。成人スティル病をはじめ，多くの発熱性疾患で夕方発熱し朝方解熱するのはこのためです。長期間のGC投与により，視床下部－下垂体－副腎軸（HPA軸）にネガティブフィードバックがかかるため（PSL換算7.5mg/日以上で3週間以上の場合にHPA軸抑制の可能性がある），下垂体におけるACTH分泌およびそれに対する副腎の反応が低下します。したがって，外因性GC作用の下がる次の場合などでは，一時的に副腎不全症候（非特異的なものが多く要注意）が出現し，補充が必要となります。

・内服が漸減なく中断されたとき
・下痢で薬剤吸収が減ったとき
・リファンピシンやフェニトインなど，肝でのCYP3A4誘導作用のある薬剤併用時（逆に同酵素阻害作用のある薬剤併用でGC作用増強）

（！）長期GC服用患者への周術期ステロイドカバーの必要性は，手術侵襲の程度により異なる

　健常人においては，精神的/身体的ストレス下でGC産生量が上昇します。例えば術後なら24時間程度，敗血症や多発外傷の場合は数日間，血清コルチゾールが50μg/dL程度維持されます（非ストレス下では5－20μg/dL）。しかし，長期間GC服用患者ではこの正常反応が起こらないため，周術期や敗血症性ショック等に際し，相対的副腎不全状態に陥る危険があることから，いわゆる「ステロイドカバー」が必要になります。ただ，その必要性はGC暴露歴やストレスの規模にもよります。また，ACTH刺激試験は感度が低く，下垂体の反応性が評価できないこともあり，経験的な周術期のガイドラインが用いられています（表）。

表　長期GC服用患者における周術期のステロイドカバー（文献1より）

（！）副作用の正確な知識を持ち，使うときはしっかり使う

　GCにはさまざまな副作用がありますが，必要以上に恐怖心を抱き，適切な時期・量が使用されず，最善の短期・長期予後が得られないのは医師，患者双方にとって本望ではないはずです。多くの副作用は暴露量や暴露期間に依存性で，およその必要最低服薬量があり（図），また予防策もあります。したがって，医師がそれらを習熟し，GCによる利益と副作用について患者に十分説明し，暴露量・期間の最少化と適切な予防策によりできる限り副作用の危険を小さくした上で，必要なときにはしっかり使います。以下にTipsを記します。

図　各副作用の必要最低服用量と発症時期（文献データおよび筆者の経験に基づく）

提示した必要最低服用量以上では，一般的に発症時期は早くなる。

＊肺炎などの細菌感染は低用量GCでも長期使用によりリスクが若干上昇するが，日和見感染合併は一般的に高用量GC使用時に限られる。
＊耐糖能異常はGC服薬量と相関するが，糖尿病発症は既存の耐糖能異常がある場合に限られる。治療はGC誘発性でない場合と同様である。
＊GC単独使用と消化性潰瘍リスクとの関連は小さいが，NSAIDsと併用するとリスクは増大する。
＊骨密度低下には必要最低服薬量は存在しない。同じ骨密度でもGC服薬量により骨折リスクは異なる。
＊骨壊死は，総暴露量ではなく高用量GC使用と関連がある。
＊精神症状出現は高用量GC使用時に多く，精神病に至るものでは40％はうつ，30％は躁状態である。
＊ステロイド筋症は高用量GC使用時に出現し，筋逸脱酵素は上昇しない。
＊１日投与量が同じでも，１日１回投与より分割投与のほうが効果も大きいが，副作用出現リスクも高い。

（つづく）

文献
1）Cornia PB, et al. Rational use of perioperative corticosteroid supplementation in patients at risk for acute adrenal insufficiency. Hosp Physician. 2003;39（10）: 39-44.