座談会
肝癌の診断・治療における
日本肝臓学会の国際的役割
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林 紀夫氏《司会》 （日本肝臓学会理事長／阪大教授・分子制御治療学） 神代 正道氏 （日本肝臓学会理事／久留米大教授・病理学） 工藤 正俊氏 （日本肝臓学会理事／近大教授・消化器内科） |
慢性肝炎や肝硬変を背景とする肝癌により年間3万人以上が亡くなっている中で，日本肝臓学会は肝癌の撲滅に取り組み続けてきた。その成果として，現在わが国の肝癌における診断および治療は，世界をリードするレベルにある。
今回，同学会理事長の林紀夫氏に司会をお願いし，日本の肝癌診療を今後どう世界に向けて発信していくかについて座談会を行った。
■診断技術の進歩で早期発見が可能に
林 今年，日本肝臓学会にとって大きなイベントが2つあります。1つは6月にスペインで開催されるヨーロッパ肝臓学会（EASL）主催のMonothematic Conference，また12月には日本肝臓学会主催で第4回シングルトピックカンファレンスが行われます。それぞれテーマを「Hepatocellular Carcinoma」，「肝細胞癌」としていることからもわかるように，肝癌は肝臓病の診療にかかわる医師にとって，非常に重要なテーマです。今日は，この2つのカンファレンスに携わっている神代正道先生と工藤正俊先生に，お話をうかがいたいと思っています。工藤先生，日本の肝癌の診断は超音波診断法の導入によって大幅に進歩してきましたが，その現状と問題点について，まずお話しいただけますか。
工藤 ご承知のように，日本の肝癌のスクリーニングシステムは，20年ほど前からほぼ確立されたものになっています。いわゆる肝癌の高危険群であるC型肝炎，B型肝炎ウイルスからの慢性肝障害に対し，超音波検査，あるいは腫瘍マーカーで3か月に一度，慢性肝炎であれば半年に一度程度，定期的にスクリーニングすることによって，早期発見，診断が可能です。
スクリーニングというのは“拾い上げ”ですが，高危険群からの拾い上げというだけでなく，確定診断法としての画像診断病理学の進歩があげられます。肝癌早期発見のスクリーニング法の確立に伴い，非典型的な前癌病変や類似病変といったものと早期肝癌を鑑別するための精密検査法も，造影エコー法や動注CTなどの進歩によって可能となってきました。今では肝臓における多段階発癌の画像的な描出も可能になってきています。これは診断の面で非常に大きい進歩だと思います。
林 病理学的な側面，いわゆる質的な診断もある程度できるようになったわけですね。神代先生，病理の立場から，やはり超音波診断は病理学的な変化をある程度反映していると考えてよろしいのでしょうか。
神代 そうですね。ある程度のサイズを超えたものであれば，エコー像のほうが的確に診断ができると思います。ですが，早期の段階，1.5cmや2cm未満の症例については，超音波での質的診断というのは，例外を除いて無理ではないかと思います。いわゆるモザイクパターンであるとか，被膜や隔壁構造が出てくるのは，ほとんどの場合2cm以上ですから。
林 われわれのように肝臓を専門にしている病院では，SOL（space occupying lesion）として非常に小さいものが見つかります。皆さんがいちばん困るのは，超音波あるいはCTで「境界病変だ」となった場合に，そのまま経過を見ていくか，あるいは肝生検をするかですが，いかがでしょうか。
神代 私は病理の立場として，やはり肝生検を積極的に勧めます。小さいものほどimplantationなどの危険性が少ないですから。
林 工藤先生のところではどうされていますか？
工藤 Bモードの超音波検査で典型的なモザイクパターンが捉えられれば，進行肝癌との診断は可能です。しかしながら，先ほど神代先生がおっしゃいましたように，サイズが1.5cm程度以下のものについては非特異的な低エコー，あるいは高エコーのみを呈するものがほとんどですので，Bモードのみによる前癌病変と肝癌の鑑別は不可能です。したがって，次に造影CT等を行って，多血性であるか，乏血性であるかをみます。乏血性であれば，やはり基本的には肝生検は必要だと思っています。
林 なるほど。神代先生を中心に，日本の発癌過程の病理学的な研究は，世界をリードしている分野の1つです。こうしたことは日本ではあたり前のこととして通用していますが，欧米ではいかがでしょうか？
神代 これは難しい問題ですけれども，10年前まではディスカッションの余地がなかったですね。彼らは3－5cm以上の古典的な肝癌しか概念になかったので，私たちが腺腫様過形成とか，前癌病変といった話をしていても，まったくディスカッションになりませんでした。
2000年にヨーロッパ肝臓学会の肝癌の診断についてのMonothematic Conferenceの第1回が開催された時も，日本からは臨床家は1人も呼ばれませんでした。「あまりにも検査・診断が違いすぎる」というのがその理由です。ですが，この5年間で欧米の考え方も大きく変わりました。肝癌の増加とともに小さな癌の診断も増え，さらに肝移植のドナー不足といった問題があり，日本の診断・治療が注目されるようになり，イタリア・スペインを中心に考え方が大きく変わってきています。
林 つまり，現状ではヨーロッパ，アメリカと日本がディスカッションをしても，ベースの考え方には相違がなくなってきたということですね。
神代 早期肝癌の診断で食い違いはありますが，この問題についてはコンセンサス会議で診断統一が図られつつあります。
「2cm」を重視したJISスコア
林 次に肝癌の治療についてですが，ご存知のようにラジオ波焼灼療法（Radiofrequency ablation:RFA）ができてから，日本でも大きく変わりました。実際，局所治療についてはほとんどの施設が従来のエタノール注入法ではなくて，RFAではないかと思います。ですから，肝癌のあまり大きくないものについては，基本的には肝切除を選択するか，RFAを選択するかというところではないでしょうか。
実際に肝癌の治療を行ううえで，病変の進展度によって治療効果は変わります。治療効果の判定には，現在いろいろなスコアリングが用いられていますが，工藤先生は最近，ヨーロッパをはじめ従来使われているCLIP（the Cancer of the Liver Italian Program）スコアに比べ，JIS（Japan Integrated Staging）スコアが優れているという論文を『Hepatology』に出しておられますよね。このJISスコアについてお聞かせいただけますか。
工藤 これまで肝癌の患者さんを診療している人たちは，頭の中で常に腫瘍の進行度と肝機能の2つを念頭に置いて治療方針や予後予測を行っていたと思います。奥田邦雄先生がOkudaステージというstaging法を作られた時，日本ではあまり用いられませんでしたが，ヨーロッパでは広く使われました。患者さんの予後を予測するうえで有用だったわけです。現在世界的によく用いられているCLIPスコア，BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer staging system）にもOkudaステージは取り入れられています。ただ，日本の現状を考えると――肝癌研究会や肝臓学会でよく話題になりますが――CLIPスコアでは，ある程度の層別化はできても，日本の患者さんには当てはまらないということでした。
先ほどの議論にもありましたが，日本では2cm以下のものが見つかることが多く，根治的な治療も可能です。2cm以下であっても多血性肝癌の場合には，門脈侵襲が27％，肝内転移が10％もあるという神代先生の有名な論文が『Hepatology』に出ていますから，根治的治療において2cmというのは非常に重要なカットオフサイズなんですね。その視点から，日本肝癌研究会のTNMステージが作成されました。一方CLIPスコアは腫瘍占拠率が50％以上か以下で分けており，場合によっては直径7cm程度のものまで含まれます。これでは日本の症例にはあまりにも適しません。そこで，TNMステージと，世界的に使われているChild-Pughスコアを単純に足してみたらどうかという発想で，JISスコアというのを考案しました。
このJISスコアは多施設の共同研究でも，予後のいい集団と悪い集団が非常によく層別化されるという結果が出ています。日本の実態に対しては，このJISスコアは圧倒的に優れていると思いますね。
■国際的認知へのカギはヨーロッパ
林 日本の肝癌の診断・治療というのは，国際的にも進んだものではないかと思いますが，それをどうやって欧米に認めてもらうかというのも，日本肝臓学会の大きなテーマだと思います。神代先生は日本肝臓学会の国際委員長を務められていらっしゃいますので，その方策についてお話しいただきたいと思います。神代 日本の肝癌の臨床を世界に広めていくには，まずヨーロッパにターゲットを絞っていくことですね。先ほど申し上げたように，ヨーロッパでも特に，すでに日本の診断・治療を受け入れているイタリアやスペイン。彼らとcompeteするのではなく，一緒にやるという姿勢が大切です。そうなれば，アメリカも少しは変わってくるでしょう。あとは，やはりアジアです。韓国，台湾では肝癌研究会もつくられ，非常に活発に活動しています。
工藤 アメリカの臨床医は，日本からの論文をまったく読んでいないのではないかと思う時がありますね。神代先生がおっしゃるように，スペイン，イタリアの人たちの発言は，日本の感覚と非常に似ています。ですから，一緒にやっていくことは非常によいことだと思います。
林 そうした意味でも，神代先生がアレンジされた今年6月のMonothematic Conferenceの意義は大きいですね。詳しくお聞かせいただけますか。
神代 今回のカンファレンスではヨーロッパ肝臓学会，日本肝臓学会，そしてアメリカ肝臓学会から均等に10名ずつのスピーカーを選出して，カンファレンスを行う予定です。現在，日本から9名がノミネートされていますが，うち2名はアメリカ・ヨーロッパ肝臓学会の組織委員からの「ぜひこの人を入れてくれ」という指名です。これは肝癌だけでなく，今後の肝臓の研究，診断・治療における国際的なアプローチとして，1つのブレークスルーになるのではないかと思っています。
林 日本のプレゼンスをアピールする，非常によい場ですね。神代先生には国際委員長としてぜひ，今後も継続的にこのカンファレンスを進めていただければと思っています。
一方，日本肝臓学会では国際的活動として，シングルトピックカンファレンスを毎年開催しています。第4回を迎える今年は，工藤先生に世話人をお願いしております。工藤先生，今回のねらいについてお願いします。
工藤 はい。今回のねらいとしては，日本の診断・治療，特に病理診断でのコンセンサスを，日本の土俵で欧米の人に認めてもらいたいということがあります。特に治療において，同一のJISスコアにおける治療モダリティーごとの治療成績などを国ごとに――カナダ，スペイン，イタリア，そして日本――で比較するというセッションなども企画しています。また，サブタイトルを「International Consensus & Controversy」とつけました。すなわち，共通点と相違点の議論と理解です。まだ実現可能かどうかわかりませんが，日本と欧米の参加者数名にお願いして，1日目と2日目の発表をすべて聞いてもらおうと考えています。それを踏まえたうえで，サブタイトル通り各国の共通点と相違点についてお1人ずつ感想を述べてもらえないだろうかと。まだ仮の案ですが，ぜひ実現させたいと思います。
肝癌予防への取り組み
林 このようにいろいろな機会に，日本の肝癌研究を世界にアピールしていくことも重要だと思いますが，残された課題として，肝癌治療後の発癌予防，あるいは癌ができるまでの発癌予防に，今後どう取り組んでいくかということがあります。まず神代先生，発癌予防という観点から，今後どう取り組んでいけばよいでしょうか。
神代 やはりインターフェロンによる発癌予防は非常に有効なのではないかと思います。実験的には通常の投与量で癌細胞の増殖を抑えるという結果も出ていますし，もっと量を増やせばin-vivoでも癌が消失する，実験的なエビデンスが得られています。そういった意味では大いに希望があると考えてよいでしょう。
林 工藤先生も，肝癌治療後にインターフェロンを長期投与すると，再発が抑制できるという研究をされていますよね。
工藤 ええ。ただ，正式にランダマイズドスタディとして行うのは難しいのではないかと思います。
神代 どうしてですか？
工藤 患者さんの多くがすでにインターフェロンの発癌予防効果について知っているので，無治療群を無作為に設定してランダマイズできないのです。本当はもっと早い時期にやるべきだったんですけれど。
林 ある程度効果があることを予測されると，なかなかランダマイズできないということです。患者さんは実際に癌にかかっていますから，可能性があるものは使ってほしいという希望があって，なかなか難しいわけです。ですが，何らかの方策で正しいエビデンスを得ておかなければ，批判も出てくるでしょう。今後，学会でも取り組まなければならない問題だと思います。
それからもう1つ，肝移植の問題があります。欧米では，肝移植は肝癌の治療として主流ですが，おそらく日本ではそうはならないでしょう。肝移植の今後については，どうお考えですか。
神代 やはり究極的な治療法として，肝移植という選択はあるだろうと思います。しかし，現実にはいろいろ問題があって，欧米のように簡単には割り切れないところがあるでしょうね。
工藤 日本でも脳死肝移植を推進しなければいけないとは思います。しかし，ここ何年間で進展が見られないことからも，脳死肝移植はまだ現実的ではないと思います。そうなると生体肝移植ですが，これもやはりドナーの問題があります。結局のところ，選択肢の1つではあると思いますが，肝移植は日本においてメインの治療法にはなり得ない。ここが肝癌の治療における，日本と欧米の大きな違いになってしまっていますが……。
林 この点は，今後も残るでしょうね。
工藤 肝機能のよい人であれば，早期発見によって予後を改善することができます。しかし，肝機能が悪ければインターフェロンは使えないし，根治的な治療も難しい。肝移植という治療法を持っていない日本のハンディキャップというのがどうしてもありますね。
■世界的に活躍する日本の研究者
林 私はいつも日本肝臓学会の国際化について聞かれた時，基本的には日本の研究レベル，診療レベルをより向上させる以外にはないと答えていますが，それにプラスして，何かご意見はありますか。神代 1つの考えとして――これは台湾の消化器病学会が行っていますが――年2回開催されている日本肝臓学会のいずれかを英語で行うというのもよいかもしれないですね。もちろん，すべてを英語でというのはちょっと無理かもしれませんが，インターナショナル・セッションのようなものを常に設けていくこともアイディアとしてあると思います。
林 私も日本の学会が国際化されていない理由の1つとして，言語の問題は大きいと思います。
ですがその一方で，研究者が国際的に活躍していないかというと，決してそんなことはないんですね。私が初めてアメリカの肝臓学会へ行った時は，日本からの採択演題は12－13題だったと思います。今は，アメリカ肝臓学会での日本の採択演題数は圧倒的に増えてきていますし，『Hepatology』や『Journal of Hepatology』においても，日本からの論文は採択率が上がってきています。
つまり，明らかに個々の研究者の業績は国際的に認められてきているのに対し，学会は言語の壁があって国際化されていないということです。これはなかなか難しい問題ですね。工藤先生は国際化に積極的ですが，何か方策がおありでしょうか。
工藤 コンセンサスの話に戻ってしまいますが，やはり肝癌において日本の臨床では常識的なことが，アメリカでは常識でない。臨床症例を議論する時にも，明らかに彼らには認識不足のところがあると思います。本当であれば，日本は肝癌の診断・治療において，国際的にもっと役割を果たすべきなのに，言葉の問題もあってそれができていないことが残念です。
その解決策は，神代先生が先ほどおっしゃったように，日本肝臓学会の学術集会に国際シンポジウムを常に併設するといった，欧米の人が参加しやすい環境を作ることだと思います。もちろん招待されて来る人もいるでしょうが，自主的に「来たい」と思わせるぐらいの，何かメリットのある学会にしなければいけないと思います。シングルトピックカンファレンスもそうですが，とにかく，定期的に継続して開催していくことが大事です。
林 そうですね。われわれはヨーロッパよりもアメリカへ行きがちですが，よく行っているアメリカでは認知度が低くて，あまり行っていないヨーロッパのほうが高いという矛盾があるわけですね。ぜひ日本の先生方には，ヨーロッパの肝臓学会に参加していただきたいと思います。
そして日本肝臓学会としても，今後も積極的に機会をつくり，海外のスペシャリストと一緒に意見交換や議論をしていく場を設けることが重要だと思います。今日は，お集まりいただきありがとうございました。
（終了）
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林紀夫氏
1972年大阪大学医学部卒業，同年同大学医学部第一内科。79年にテキサス大学医学部生化学教室研究員。81年大阪大学医学部助手，講師を経て97年助教授。98年より教授。『標準消化器病学』，『肝臓病学Clinical Science』，『C型肝炎』（いずれも医学書院）を編集の他，著書多数。 |
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神代正道氏
1967年久留米大学医学部卒業，同大学講師，助教授を経て86年同大学病理学教授，同大大学院医学研究科長。主著に『Hepatocellular Carcinoma Its Pathology Atlas』（共著，Springer-Verlag）など。現在『Journal of Hepatology』のAssociate Editorも務める。 |
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工藤正俊氏
1978年京都大学医学部卒業。79年より神戸市立中央市民病院に勤務。87年カリフォルニア大学留学，帰国後，神戸市立中央市民病院副医長，医長を経て，97年近畿大学助教授，99年より教授。神戸市立中央市民病院消化器科顧問，雑誌『消化器画像』（医学書院）の編集幹事。 |
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●EASL Monothematic Conference【テーマ】Hepatocellular Carcinoma ◆開催日：
◆連絡先：
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●第４回日本肝臓学会シングルトピックカンファレンス【テーマ】Hepatocellular Carcinoma:International Consensus and Controversies ◆開催日：
◆連絡先：
(株)ネットワークインターナショナル
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