医学書院／週刊医学界新聞【座談会　Biochemical Modulationの現状と将来】（第２１８３号　1996年3月18日）

座談会
Biochemical Modulationの現状と将来


金丸龍之介〈司会〉	赤沢修吾	小西敏郎	北村正次
東北大学加齢医学研究所教授	埼玉がんセンター病院消化器科医長	東京大学第2外科助教授	都立駒込病院外科部長

Biochemical Modulationの歴史

Biochemical Modulationとは

　金丸（司会）　本日はお忙しいところをお集まり頂きましてありがとうございます。　癌の化学療法の研究の戦略を概観しますと，まず第1に新規抗癌剤の開発があります。そして次に，すでにある抗癌剤をいかにして効果的に投与するかという，いわゆるdose intensityを高める方法の研究があります。そして3番目の流れは，本日のテーマでもあり，近年広く臨床に用いられるようになったBiochemical Modulation（生化学的修飾：以下BCM）です。BCMというのは，抗癌剤の薬理動態を他の薬剤（モジュレーター）によって修飾し，その効果を高めたり，副作用を軽減したりする方法です。　
　簡単にBCMの歴史を振り返ってみますと，ご存じのようにこの概念は1977年にBertinoがMTX （Methotrexate）と5-FU（5-fluorouracil）のコンビネーションが大変に有用であると報告して初めて登場した概念です。Bertinoは，Sarcoma 180担癌マウスの生存率が，MTXを先行投与し2時間後に5-FUを投与すると相乗効果が得られ，この効果は，5-FU先行投与や同時投与では得られないと報告し，次いでCadmanが，マウスL-1210細胞を用いたin vivoの系において，MTXと5-FUの時間差投与（sequential MTX／5-FU chemotherapy）による相乗効果を，細胞の各種RNAが効率よく5-FUを取り込み，その機能が障害されることが主たる細胞障害の原因であると報告しました。

BCMの有用性

　赤沢　そうですね。BCMという治療方法は歴史的に重要な意味を持ち，これから癌治療を研究していこうとする研究者に大きな光を与えたような気がします。と言いますのも，これまでの治療法は論理的でない抗癌剤の組み合わせでしたが，BCMという概念は合理的かつ論理的な治療法として考えられ，その後の癌化学療法の進歩の発端になったことは確かだと思います。
　小西　私もBCMに注目した契機について述べさせて頂きます。最近の癌治療は，臨床的には単独の薬剤を投与するよりも，多剤併用療法が一般的です。しかし，消化器の固形癌に対する化学療法は，多剤併用療法でもこれまでなかなか有効な治療法がなかったと思います。それが，BCMの考えに基づいた理論的に裏付けされた薬剤の組み合わせを実際に臨床で使ってみると，これまでの化学療法では考えられないほど非常によく効き，しかもある程度治療効果の予測も可能です。
　例えば，未分化型胃癌が多いBorrmann4型胃癌で，腹水が貯留しているとか，切除不能，またDIC （播種性血管内凝固症候群）などの患者さんにも，ある程度治療前にも効果の予測がつきます。そして，理論的な裏付けだけでなくて，実際の臨床の場で効果をあげることができたことが，このBCMの考えに基づいた化学療法が急速に普及してきた理由だと思います。
　外科では，従来は手術による拡大切除という方向にありましたが，BCMによる化学療法が広まるにつれて，術前の化学療法や術後の補助療法として，また再発や切除不能癌の治療としても，BCMに基づいた化学療法は，外科サイドからも大きな支持が得られています。

MTX／5-FU時間差投与の理論と実際

5-FUの作用機序

　金丸　そこでまず，5-FUの作用機序について伺いたいと思います。
　5-FUはC.Heidelbergerらによって抗腫瘍剤として発見されてからもう40年近くなりますが，その作用機序について，DNA阻害が主なものであるか，あるいはRNAの機能障害が主なものであるかが問題となっていました。まず赤沢先生に，5-FUの代謝と作用機序についてお話を伺いたいと思います。
　赤沢　現在のところ，5-FUの作用機序については2つの仮説があります。第1は，5-FUの代謝産物であるFdUMP（fluorodeoxyuridine monophosphate）によるTS（thymidylate synthase）阻害によって起こるDNA合成低下です。
　そして第2は，5-FUTP（fluorouridine triphosphate）が，UTP（uridine triphosphate）の代わりにRNA に取り込まれ，RNAのプロセシングなどが阻害され制癌効果を発現するというものです。
　問題は5-FUの作用機序はどちらが主であるかということですが，5-FUの代謝をみると，FdUMP に代謝されるよりも，FUTPに代表される割合が高いことは確かです。この事実からみますと5-FUの主たる作用機序はRNAの機能障害にあるのではないかと思いますが，TS阻害により細胞死が起きてくることも事実です。したがって，ターゲットをTS阻害にするか，RNAにするかによって，MTX／5-FU時間差投与法やLV（leucovorin）／5-FU併用療法の理論が出てくるのだと思います。
　金丸　5-FUがRNAに効くのか，DNAに効くのかという問題は，未来永劫に続く議論だと思いますが，先生が実験されたTS欠損のFM3A細胞を用いた方法では，確かにTS（thymidylate synthase）欠損があるにもかかわらず5-FUが効くということは，チミジンの存在下でもRNAに5-FUが効くのであって，TSは関係ないということでしたね。
　赤沢　そうですね。TSが欠損している場合でも細胞死が起こり得るのですから，RNA機能障害の結果として細胞死が起きるということは事実です。TSを有している細胞株の場合，はたしてTS が重要な要因かどうかということに関しては分からないのですが，ただ，5-FUを高濃度にするとかなりの FdUMPも出てきますし，それによってTSが阻害されて細胞死が起きるということも，あとの実験ですが確かめてあります。ですから，いずれにしても5-FUの作用機序はRNAの機能障害，あるいはTS阻害によるDNA合成阻害の2つがあると思います。

MTXによる5-FUの効果増強の理論

　金丸　小西先生に伺いますが，5-FUは時間依存性という問題がありますが，大量を間歇的に投与しても，また少量を継続的に投与した時にも効果があります。そこで，少量を継続的に投与した時の TS阻害，それから大量投与した時のRNAの阻害という点についてはいかがでしょうか。
　小西　5-FUのDNA合成阻害は，低濃度を持続的に投与することにより，またRNA機能障害は高濃度の5-FUを必要とするとされています。
　MTX／5-FU療法については，MTXを先行投与しプリンの合成経路を介してPRPP （phosphoribosyl pyrophosphoric acid）を上昇させてRNAに取り込まれ，5-FUのRNA機能障害を増強するというCadmanの説と，MTX polyglutamatesがFdUMPとTSとに結合して三元複合系（ternary complex）を形成して，DNAの合成阻害を増強するというFernandesの説の2つの考え方があります。
　低分化型の胃癌に対してMTX／5-FU療法は大変効果がありますが，組織型によって効果の差異があるように感じました。赤沢先生がモノクローナル抗体を使ってスキルス型胃癌（未分化型腺癌）で TSがよく染まると報告されているので，私どもはTSの活性を直接測ってみました。すると，TSは Borrmann4型のような低分化型胃癌では非常に高く，MTX／5-FUが効きにくい高分化型胃癌では低いという結果が得られました。逆に，TK（thymidine kinase）の方は低分化型胃癌では低く，高分化型胃癌では高いという結果が出ました。組織型によるTSとTKというDNA合成に関する酵素の違いが効果の差にあるかもしれないと考えると，DNAの合成阻害にこのMTX／5-FU療法が強く関与している可能性が高いと考えています。
　ただ実際問題として，MTX／5-FU療法がDNA合成阻害だけに働くとしますと，臨床的には主に DNA合成阻害を狙うLV／5-FU療法やCDDP（cisplatin）／5-FUなどの治療法が，MTX／5-FUに耐性のある患者に非常によく効くことがあります。そうならばMTX／5-FU療法はDNA合成阻害だけではなく，RNA 機能障害も強く現れるかもしれないと考えられます。

5-FUは時間依存性か？

　赤沢　問題は，先ほど金丸先生が提示されたように，5-FUという薬剤がはたして時間依存性なのかどうかということだと思うのです。例えばFUdRなどを使いますと，これはすぐFdUMPに変化する薬剤ですが，こういう薬剤は確かに時間依存性で効果が出ます。それからTS阻害の証として，DNAの切断が起きるという現象がありますし，確かにFUdRは見事にDNAを切断しますが，5-FUの場合はかなり高濃度を投与しなければDNA切断は起きません。細胞によって違いますが，FUdRの場合は24時間位露出しておきますと，きれいにDNA切断が起きてきます。一方5-FUは，5-FUを高濃度に投与し，FdUMPに代謝させ，DNAの切片をみようとしても，その前にほとんどの細胞は死に陥っています。
　そういう意味でも，5-FUのメインの作用機序はRNA障害で，サブの作用機序がTS阻害と考えています。しかし，5-FUの場合にはそれほど時間依存性にこだわることなく，もし5-FUでRNA阻害の他に， TS阻害をも目的とするのなら，高濃度で1日から3日間位投与する方法がいいと思います。
　金丸　先生がおっしゃっていた5-FUのDNAの切断ですね。これは，アポトーシスですか。
　赤沢　アポトーシスと関連があるかどうかは分かりません。先ほども出ましたが， FM3A細胞のTS欠損株というのは，チミジンを投与していないとチミン飢餓が起きて，それで細胞死が起こるわけですが，その時に50キロベースを頂点とするDNA切断が起きることが分かっています。アポトーシスの場合にはご存じのように200ベース位のDNA切片ですので，そのDNA切片がアポトーシスの途中の段階であることも考えられます。5-FUやFUdRでもアポトーシスを起こすという文献はたくさんあるので，関与しているかもしれないですね。

MTX／5-FUの投与量

　金丸　北村先生の施設ではいかがでしょうか。
　北村　私どもの施設も，少量投与法でしたが内科でMTX／5-FUをおそらく日本で最も早く行なっていたでのはないかと思います。中等量法は効果の点からはより奏効率は高いですが，副作用が高く出ることがあります。私どもはMTX30mgを大動脈内に先行one shot動注し，それから3時間後に5-FU を500mg～750mg one shot動注し，可能な限り繰り返して投与して27％以上の奏効率がありました。しかも副作用が少ないことが大きなメリットだと考えています。
　内科医はまず第1選択として入院治療を考えますから，中等量でもいいと思うのですが，私ども外科医は外来で，しかも副作用が少なく，かつ奏効率がある程度よいという方法ということになります。 10年ほど前からやはりMTX／5-FUが特に低分化型の未分化型の胃癌の再発などに効くという感触を得ました。
　少し前の厚生省研究班の報告では，固形癌の集学的治療で，いわゆるセカンドライン治療としてのMTX／5-FUは，フッ化ピリミジンがファーストラインとして入っていると9％位の有効率しかないようです。ですから，一度FU系に癌細胞が曝されてしまうと，MTX／5-FUは有効性においてはかなり落ちてしまうので，別の治療法に切り替えなくてはいけないということが言えると思います。
　もう1つは，国立がんセンターが過去に行なったMTX／5-FUの中から，消化管狭窄や腹水のある症例を30例ほど引き出してその効果を調べたのですが，腹水に対しては，50％ほどのPR（Partial response）率がありますし，消化管狭窄にもよく効くというようなデータになり，私どもが集積してきたデータの成績とほぼ一致するのではないかと思います。赤沢先生もスキルス型胃癌には有効と言っておられるように，使用する場合には組織型を考えた方がよいのではないかという気がします。
　赤沢　そうですね。ただ，いまのお話の中に2つの問題があると思います。1つはMTXの投与量の問題。そしてもう1つは，MTX／5-FUがはたして臨床的に大きな特徴を有しているかという問題です。
　前者に関しては私どもも時間差の問題を工夫して少量法，中等量法，大量法のMTX投与を検討してみましたが，中等量法が副作用および効果の面から最もよいという結論が出ました。それと臨床的特徴としては，先生がご指摘のように，スキルス型胃癌に効果があるようです。私どものデータでも，スキルス型胃癌に関しては従来のMMC＋フッ化ピリミジン系の薬剤の使用に比べますと，MTX／5-FUの方が生存期間は長いようです。
　欧米では大腸癌に対しては，LV／5-FUやIFN（interferon）／5-FUの方が主流ですが，大量のMTX と大量法の5-FUとADM（adriamycin）を組み合わせる方法がだいぶ前に発表され，かなりの治療成績を得ています。私もその方法を一度試してみたのですが，副作用が強すぎました。
　小西　ドイツのKleinらが発表したFAMTXですね。
　赤沢　そうですね。
　小西　国立がんセンターの内科の吉田茂昭先生達がFAMTXをスキルス型胃癌の術前化学療法として行なっていますが，やはり副作用がかなり強いようです。
　MTX／5-FUがよいのは副作用が少ないことです。私どもは中等量法から始めたわけですが，リスクの悪い患者さんに少量法で行なってもかなりよい成績が出るものですから，少量法でも治療効果はあると考えています。

MTX／5-FUの投与法

　赤沢　ところで，先ほどの厚生省研究班のファーストラインは何を使いましたか。
　北村　フッ化ピリミジン系ですが，それほど大量ではありません。
　赤沢　私は5-FU系の薬剤を最初に使った場合，最低1か月は中止します。というのも，最初に5-FUを投与しますと，MTXの作用機序を考えると分かりますが，MTXの効果がなくなります。
　したがって，MTX／5-FU時間差投与を行なう前に5-FU系の薬剤をwash outしておかなければまったく意味がありません。そういうことを理解せずに，フッ化ピリミジンを飲ませ，引き続きMTX／5-FU を投与し，さらにまたフッ化ピリミジン系の薬剤を飲ませるという方法は，まったく意味のないプロトコールです。
　金丸　MTXはどの位使っていますか。
　赤沢　通常，少量法では30mg／平方メートル，中等量法では100mg／平方メートル，大量法では200mg／平方メートル～300mg／平方メートル以上ですね。
　金丸　100mg／平方メートルや200mg／平方メートルを使った時に，LVレスキューはかけますか。
　赤沢　ええ。
　小西　MTXの濃度が48時間の後に9／1000,000M以下であれば，副作用は起きないと言われています。私どもは少量法の場合もLVレスキューをかけています。少量法も普通は48時間後ではそれほど高濃度になりませんから，必要ないのかもしれませんが，私どもがMTX／5-FUを始めた頃，副作用の強い患者さんがいましたので，それ以後できるだけレスキューをかけるようにしています。
　赤沢　臨床的には80mg／平方メートルを越えた場合にLVを使うということになっています。
　金丸　in vitroの実験ですと，1／1000,000Mで，PRPPはピークに達しますので，それ以上あげても意味がありません。1／1000,000Mがクリティカルなポイントだと思います。
　赤沢　MTX100mg／平方メートルを急速静注で投与した場合，最高濃度で大体1／ 10,000Mまでいきます。したがって，100mg／平方メートルが合理的な投与量と考えています。
　金丸　副作用はどうですか。
　北村　副作用については，入院の場合は綿密に診ているので，すぐに対処できますが，多くの患者さんを外来で，しかも少量法で2週間に1回投与していますから，全身状態によっては，骨髄抑制が高度に出る例もあります。
　2週間に1回少量法で行ないますと，やはりむかつきも出，水分摂取が少なくなって脱水が生じてしまいます。MTXは普通90％位は24時間以内に尿中に出てしまうと言われていますが，脱水状態では簡単には排泄されずに体内に残ってしまい，1／1000,000か1／10,000,000Mの安全域を越えてしまう可能性があります。ですからFUの副作用ももちろん，MTXそのものの副作用は絡んでいるのではないかと思います。
　赤沢　先生は私よりも少ない投与量で使っています。この治療方法のDLF（dose limiting factor）は，下痢と口内炎と骨髄抑制です。1週間に1度規則正しく投与していくと，必ず副作用が出現してきます。その出現は，患者によってその投与回数が異なりますので，投与前に必ず副作用の状態をチェックするのが重要です。それをしている限りでは外来でも大きな失敗はないですね。
　骨髄抑制は白血病と違って，感染もあまり心配ないし，現在の医学では十分コントロールできます。しかし，一度出現した下痢はどうしても止まりません。それに脱水が伴えば当然腎不全も起きてきます。その辺を十分気をつけるようにしています。下痢が起きたらすぐ投与を休止することが，最大の副作用防止のポイントであり，投与法のコツでもあるわけです。

LV／5-FU：その理論と実際

LV（leucovorin）とは

　金丸　それでは，次に「LV／5-FU」に話題を移したいと思います。小西先生，簡単にご説明願えますか。
　小西　LV／5-FUは，欧米ではMTX／5-FUが大腸癌，卵巣癌，頭頸部癌，乳癌などにおいて顕著な臨床効果が現れなかったという背景から登場したBCMと言えます。還元型葉酸の前駆体であるLVを投与することによって，5-FUのDNA合成阻害を増強するものです。
　MTXとは異なってLVそのものは抗癌剤ではないのですが，5-FUのモジュレーターとして使ってその抗腫瘍効果を増強するという方法で，奏効率が高いので欧米では大腸癌を中心に検討されてきました。
　LVにはd型とl型がありますが，わが国では活性体であるl型に絞って5-FU と組み合わせる臨床研究が進んでいます。
　投与法としては，O'Conellが提唱するLV20mg／平方メートルと5-FUを5日間連続投与する少量法，また，MachoverらのLV 200mg／平方メートルと5-FUを5日間投与し，3週間に1度繰り返す中等量法，さらに，PetrelliらのLV 500mg／平方メートルと5-FU 600mg／平方メートルという大量投与を週1回，毎週繰り返す大量法があります。
　欧米では，O'Conellの少量LVを5日間連続で投与する方法が大腸癌の標準的な治療法として認められていますが，わが国では，この方法が特に胃癌では奏効例が得られなかったこともあって，大量週1 回投与法が評価を受けています。

LV／5-FUの作用機序

　赤沢　作用機序について申し上げますと，一般的に癌細胞は還元型葉酸が少ないと考えられます。そうすると5-FUから代謝されたFdUMPがTSと結びつく時に還元型葉酸が必要ですので，葉酸を補う必要があります。その役割を担うのがLVです。FdUMP，TS，LVの三者によって強固な結合ができて DNA阻害，つまりTS阻害が起きるわけです。
　しかし，誤解して頂きたくないのですが，5-FUの作用機序がRNA機能障害にあるとすれば， RNA機能障害により細胞死するのに加えて，LVを投与することによってTS阻害もさらに増強させるという考え方が妥当ではないかと思います。
　金丸　RNAの方にも効き，そしてなおかつDNA阻害を増強させるという考え方は新しい意見だと思いますね。
　赤沢　先ほどのMTX／5-FU投与に関しても同様ですが，あまりにも一方的にTS阻害ということを考え過ぎることに誤解の原因があるように思います。MTXによる5-FUのRNA障害の増強，プラスMTX-polyglutamatesによる低阻害。その2つがあっても何も不合理ではないと思います。
　小西　そういう考え方でいけば，LV／5-FUで，5-FUを急速静注で投与した方が，むしろ臨床効果があったというわが国の研究結果が説明できることになりますね。
　赤沢　実際にそうだと思います。それからLVの投与量の問題ですが，少量，中等量，大量の3方法でフェイズIIにおける抗腫瘍効果を検討しましたところ，最も成績がよかった方法は l-LV 250mg／平方メートル，5-FUは600 mg／平方メートルでした。具体的に言いますと l-LV 250mg／平方メートルを2時間で投与し，その中間に5-FU 600 mg／平方メートルの急速静注。これを週に1度ずつ繰り返す方法が，抗腫瘍効果においては最も優れていた方法です。この方法で大腸癌，胃癌ともほぼ30％の奏効率が得られました。

5-FUを急速静注で投与

　金丸　5-FUを急速静注で投与する根拠はどこにありますか。
　赤沢　5-FUの濃度を上げませんと，FdUMPに代謝される割合は非常に少ないわけです。急速静注の場合は短時間に投与しますからかなり高い濃度で投与されることになり，したがってFdUMP も比較にならないほど高い濃度で出現してきます。それが，LVと結合し，TS阻害をも起こすと考えられます。
　実は急速静注ではなく，30分点滴法という方法でも試行しましたが，まったく効果がありませんでした。そういうこともあって，急速静注という投与法に変更して成功したのです。
　金丸　これもRNAに効くかDNAに効くかよく分からないけれども，臨床面ではすばらしい成績が出ています。これは薬剤の相互作用，あるいは薬と細胞内構成要素の相互作用の効果であることは確かなのですが，これからも追求していかなければならない問題だと思います。
　赤沢　欧米ではすでに大腸癌の標準的な治療の1つとなっています。
　小西　アメリカでは大腸癌の術後補助療法の標準治療法としてLMS（levamisol）／5-FU という方法が採用されているのですが，昨年私が出席したアメリカの研究会では，「LMS／5-FUではなく，まだ標準方法に公認されていないけれども，LV／5-FUを対照として新しい薬剤を評価したほうがいい」と言われていました。欧米で化学療法を行なっている人たちも，LMS／5-FUよりもLV／5-FU，それもO'Conellの少量法を標準にしているようです。

胃癌に対するLV／5-FU

　小西　ところで北村先生は，胃癌に対してかなりLV／5-FUを使っているようですが臨床成績はいかがでしょうか。
　北村　だいたい先ほど赤沢先生が言われた量，いわゆる少量ないし中等量で，フェイズ IIに対して行ないました。O'Conellは少量法でも大量法と同じ成績が出たと言っていますが，わが国では胃癌に関しては17分の0の成績でまったく効きませんでした。
　しかし虎の門病院の報告では，20mg／平方メートルのLVと700mg／平方メートルの5-FUで40％位のPR率を出していますから，FUの量を調整することによって同じように効果が出せるのなら，コストベネフィットの点からは，LVは高価ですので，FUを大量にを使うことも一考に値すると思います。
　赤沢　O'Conellはd，l型LVで行ないましたから，20mg／平方メートルは l-LVだと10mg／平方メートルですね。根本的には，その量が充分であるかどうかの問題にすぎないわけです。
　私が行なった実験では，FUdRを一定の量にして，LVの量を高くしていくと，量が多くなるにつれて細胞死は大きくなってきます。しかしある程度になると，LVの投与量を増やしても細胞死はそれ以上は起きてきません。ですから，問題は最低限のLV量を臨床的にどこまで下げられるかということになるわけです。
　北村　in vitroの実験では，短時間の5-FUとの接触の時はLVは10μM位は必要であるが，長時間の場合は1μMでもいい，と言われていますね。そういう実験データからすると，少量でもいけなくはないのかなという気もするのですが。
　小西　私たちは胃癌・大腸癌の肝転移に対して，LV／5-FUを肝動注で使っていますが，少量法でかなりいい成績が得られています。
　金丸　そうですか。やはり三元複合体を作るのに，CH2-FH4（メチレンテトラハイドロ葉酸）のレベルが低いから，LVを投与するという考え方ですね。しかし，どの程度低いのか，少しだけなのか，それともかなり低いのか，それから，LVをどの位投与すれば補えるのかという細かい実験はまだないと思います。
　赤沢　そうですね。人間の場合，個体差が出てきて当たり前ですから，臨床の場合，効果という観点から個体差をできるだけ少なくするためには，多くの量を投与したほうがいいように思います。
　金丸　余分なLVは何もしないので，そういう考えもあるでしょうね。
　赤沢　何もしないです。最初の頃はd型が活性型であるl型を阻害するのではないかと言われていたのですが，l型だけを生成して実験してみると，そういう作用もないみたいですから。

CDDP／5-FU

CDDP（cisplatin）とは

　金丸　それでは次に，「CDDP／5-FU」に関してですが，これについてはいかがでしょうか。
　赤沢　CDDP／5-FUの作用機序に関しては，CDDPを先に投与したほうがいいのか， 5-FUを先に投与したほうがいいのかがかなり議論されているところです。
　CDDPを先に投与する考え方は，CDDPが細胞内へのメチオニンの輸送を阻害し，メチオニン欠如が起こるとMS（メチオニン合成酵素）が活発に代謝されて，メチオニンが合成されるわけです。それに伴って細胞内還元型葉酸プールが増大して，三元複合体形成も増加し，その際，LV／5-FUと同じようなメカニズムで，5-FUを増強するという作用機序があるという考え方です。
　5-FUを先に投与する考え方では，5-FUをモジュレーター，CDDPをエフェクターと考えるわけです。この作用機序は，CDDPはDNA鎖と架橋を形成し，DNA合成を阻害しますが，CDDPの効果が減少する原因はDNA修復酵素にあります。したがって，5-FUを先に投与することによって，修復酵素の生成を阻止することでCDDPが効くようになるという考え方です。
　この考え方のもう1つは，5-FUを先に投与することによって，GSH（glutathione）合成を低下させるというものです。GSHはCDDPの解毒作用を有していますから，GSHが低下するとCDDPがより一層効くようになるわけです。
　現状ではCDDPの先行投与，あるいは同時投与，それから5-FUの先行投与のいずれがよいかに関しての臨床データはなく，いまのところはまったく分かっていません。

CDDPの少量投与

　金丸　CDDPの少量投与と5-FUの組み合わせが注目されていますが，北村先生は経験がおありですか。
　北村　最初は肝動注にCDDP／5-FUを使っていたのですが，最近は10mgから20mg位の CDDPを連続投与し，5-FUも持続的に投与する方法をパイロットスタディとして行なっています。しかしはっきりした効果はまだ出ていないのが現状です。
　小西　私は食道癌の術後の補助療法として，10mgほどのCDDPでは特に副作用がありませんので外来的に使っています。わが国では現在はCDDPと5-FUの組み合わせで，特にCDDPの少量投与がよく行なわれるようになってきていると思います。
　金丸　私どもの施設でも，CDDPを5mg／平方メートル，5-FUを300mg／平方メートルで 5日間投与して，2日あいだを置いて再び5日間投与。そういう方法で6コースほど投与します。CDDPを 3mg／平方メートルに減らしてもよいのではないか，という意見もありますが，かなり効果があります。胃癌や大腸癌の術後などに，15例位に使っただけですが，手応えは十分で，びっくりしているところです。
　赤沢　CDDPは当初は副作用が強いということで分割投与，1日30mgで，5日間で150mg を投与する方法でした。ところが時代は変わってきて，いま金丸先生がおっしゃったプロトコールは，おそらくメチオニンの輸送阻害を考慮した考え方だと思います。CDDPの少量投与でも，細胞膜に作用すればいいだけですから，論理的方法と考えられます。
　金丸　おっしゃる通りで，細胞内の5-FUのレベルを上げることによって，それにカップルして動くFH4（tetrahydrofolate）のレベルを上げて，三元複合体を強固にするという理論です。

Biochemical Modulationの今後の展望

副作用を軽減し，効果増強をいかにして図るか

　金丸　お話も尽きませんが，最後に今後BCMはどうあるべきか，どのように発展させるべきか，ひと言ずつお願いします。
　小西　今日は，エフェクターとしては5-FUが中心になりましたが，これは5-FUが薬理学的，生化学的に大変よく研究されてきたからです。今後いろいろな形での研究が進んでくると，5-FU以外も取り上げられてくるでしょう。
　それから，これまではBCMの制癌効果のは，どちらかというと奏効率を上げることや，画像診断での効果で検討するということが多かったと思います。これからはできるだけ副作用を減らし，長期間投与できるようにして効果の持続を図るという観点からBCMの組み合わせが考えられてくると思います。また，今日は話題に出ませんでしたが，わが国で開発された経口のBCMであるUFT（tegafur・uracil）や， LVとUFTの経口剤同士のBCMは，通院しながら治療できますから，患者さんのクオリティ・オブ・ライフという面でこれからもっと発展していくと思います。
　北村　BCMは副作用を軽減し，効果増強をいかにして図るかという目的があるわけで，いままではFUの効果をいかに増強させるかということできたわけですが，やはり有効率にも限界があるでしょうし，効果がある癌種も限られてくるでしょう。そういう面からも，FUだけではなく，いろいろな薬剤を組み合わせたDual BCMやTriple BCMという方向に進んで，さらに生存率の向上に寄与し，しかもQOLもよくなるものを開発していかなくてはいけないと思います。

BCMの考え方の根底にあるもの

　赤沢　北村先生がご指摘のように，BCMは本来抗腫瘍効果を増強する面と，副作用の軽減という面があります。後者に関してはまだ進歩していませんが，前者に関しては再発癌や進行癌に対して有用な方法と考えられます。
　私が最も重要だと思うのは，BCMそのものに対する考え方ですね。「Biological Modulation」という方法，さらには遺伝子学的に癌細胞を修飾する「Biogenetical Modulation」という方法も，今後は発展してくるだろうと思います。いずれにしても，それらを総括した言葉として「Biomodulation」という考え方が発展していくだろうと思います。そういう考え方の根底には，北村先生がおっしゃったように，5-FU だけでなく，他の抗癌剤剤，あるいは他の物質のモジュレーションも考えられます。
　そのような発想の転換といいますか，発想方法がまさにBCMの考え方の根底をなすところですから，新しい癌治療の方法論がBCMを基礎にして発展していくことが考えられます。現在，やっと論理的かつ合理的治療法が端緒についたばかりとも考えられます。
金丸　今日は，BCMについて，いろいろな抗癌剤を作用機序の上から修飾する方策をお話しして頂きましたが，薬剤の組み合わせ，投与法，投与量などにおいて改善すべき問題がたくさん残っていると思います。
　例えば，chemoprotectionという言葉がありますが，これもBCMの1つだと思いますし，それから HSV（herpesvirus）のTK遺伝子を導入した細胞にガンシクロビルを投与して，細胞を殺す遺伝子治療，これも広い意味でのBCMに入れてもいいのではないかと思います。BCMは当初の予想をはるかに越える勢いで進歩してきています。
　本日は，貴重なお話を伺わせて頂きましてありがとうございました。

座談会Biochemical Modulationの現状と将来